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Para que serve

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO O Ezobloc ® é indicado para o tratamento de doenças ácido-pépticas e alívio dos sintomas de azia, regurgitação ácida e dor epigástrica Doença do refluxo gastroesofágico (refluxo do estômago para o esôfago) (DRGE): - Tratamento da esofagite (inflamação do esôfago) de refluxo erosiva - Tratamento de manutenção para prevenir a recidiva de esofagite - Tratamento dos sintomas da DRGE, tais como: pirose/azia (queimação retroesternal), regurgitação ácida e dor epigástrica Pacientes que precisam de terapia contínua com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): - Tratamento dos sintomas gastrointestinais altos associados à terapia com tratamento com anti-inflamatórios - Cicatrização de úlceras gástricas associadas ao tratamento com anti-inflamatórios, incluindo aqueles anti- inflamatórios mais novos, da classe “COX-2 seletivos” - Prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas ao tratamento com anti-inflamatórios, incluindo COX-2 seletivos, em pacientes com algum risco adicional - Tratamento da úlcera duodenal associada à bactéria Helicobacter pylori - Erradicação da bactéria Helicobacter pylori em associação com um tratamento antibacteriano adequado - Condições patológicas hipersecretoras incluindo síndrome de Zollinger-Ellison (excesso de produção de ácido clorídrico) e hipersecreção idiopática 1 Modelo de bula – Paciente Ezobloc ® 20 mg & 40mg - Manutenção da hemostasia e prevenção de ressangramento de úlceras gástrica e duodenal após tratamento com esomeprazol sódico iv 2

Contraindicação

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Você não deve utilizar Ezobloc ® se tiver alergia ao esomeprazol, a outros benzimidazóis (medicamentos anti- helmínticos benzimidazólicos – medicamentos para tratar infestação por parasitas) ou a qualquer um dos componentes da fórmula 4

Como usar

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO Os comprimidos de Ezobloc ® devem ser administrados inteiros por via oral, com líquido Este medicamento não pode ser partido ou mastigado Se você tiver dificuldade para engolir o comprimido, poderá colocá-lo em meio copo de água sem gás (não se deve usar outro líquido), mexendo até o comprimido se desintegrar Se persistirem pequenos grânulos (resíduos) aderidos à parede do copo, adicionar um pouco de água, mexer e tomar, ou administrar o conteúdo por sonda naso-enteral (SNE) em até 30 minutos Os pequenos grânulos (resíduos) não devem ser mastigados ou esmagados Posologia Adultos • Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE): - Tratamento da esofagite de refluxo erosiva: 40 mg uma vez ao dia por 4 semanas Um tratamento adicional de 4 semanas é recomendado para pacientes com esofagite não cicatrizada ou que apresentam sintomas persistentes - Tratamento de manutenção para prevenir a recidiva em pacientes com esofagite: 20 mg uma vez ao dia - Tratamento dos sintomas da DRGE, tais como, pirose/azia (queimação retroesternal), regurgitação ácida e dor epigástrica: 20 mg uma vez ao dia para os pacientes que não apresentam esofagite Se o controle dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o paciente deve ser investigado Uma vez resolvidos os sintomas da DRGE, o controle dos sintomas pode ser obtido usando-se Ezobloc ® na dose de 20 mg/dia, quando necessário Em pacientes de risco tratados com anti-inflamatórios, o controle dos sintomas utilizando-se um tratamento sob demanda não é recomendado • Pacientes que precisam de terapia contínua com anti-inflamatórios: - Tratamento dos sintomas gastrointestinais altos associados ao tratamento com anti-inflamatórios: 20 mg uma vez ao dia em pacientes que continuam precisando tomar anti-inflamatórios Se os sintomas não forem controlados após 4 semanas, o paciente deve ser investigado 3 Modelo de bula – Paciente Ezobloc ® 20 mg & 40mg - Cicatrização de úlceras gástricas associadas ao tratamento com anti-inflamatórios: a dose usual é de 20 mg uma vez ao dia por 4 a 8 semanas Alguns pacientes podem precisar da dose de 40 mg, uma vez ao dia, por 4 a 8 semanas - Prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas ao tratamento com anti-inflamatórios em pacientes de risco: 20 mg uma vez ao dia • Tratamento da úlcera duodenal associada ao Helicobacter pylori/erradicação do Helicobacter pylori: 20 mg de Ezobloc ® com 1 g de amoxicilina e 500 mg de claritromicina, todos duas vezes ao dia, por 7 dias Não há necessidade da continuidade do tratamento com fármacos antissecretores para a cicatrização e resolução dos sintomas de úlcera - Condições patológicas hipersecretoras incluindo síndrome de Zollinger-Ellison e hipersecreção idiopática: a dose inicial recomendada é de 40 mg de Ezobloc ® duas vezes ao dia O ajuste de dose deve ser individualizado e o tratamento continuado pelo tempo clinicamente indicado Doses de até 120 mg foram administradas duas vezes ao dia - Manutenção da hemostasia e prevenção de ressangramento de úlceras gástricas e duodenais após tratamento com esomeprazol sódico iv 40 mg uma vez ao dia por 4 semanas O período do tratamento oral deve ser precedido por terapia de supressão ácida com esomeprazol sódico iv 80 mg administrado por infusão em bolus por 30 minutos, seguido por uma infusão intravenosa contínua de 8 mg/h administrada durante 3 dias Crianças 12-18 anos • Doença do refluxo gastroesofágico (DRGE): -Tratamento da esofagite de refluxo erosiva: 40 mg uma vez ao dia por 4 semanas Um tratamento adicional de 4 semanas é recomendado para os pacientes com esofagite não cicatrizada ou aqueles que apresentam sintomas persistentes - Tratamento dos sintomas da DRGE: 20 mg uma vez ao dia para os pacientes que não apresentam esofagite Se o controle dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o paciente deve ser investigado Uma vez resolvidos os sintomas da DRGE, Ezobloc ® pode ser usado na dose de 20 mg/dia e sob supervisão médica - O tratamento com Ezobloc ® para crianças (12 – 18 anos) deve ser limitado a 8 semanas Crianças: Ezobloc ® não deve ser usado em crianças menores de 12 anos, pois não há dados disponíveis Insuficiência renal: não é necessário ajuste de dose para os pacientes com insuficiência renal Devido à experiência limitada em pacientes com insuficiência renal grave, esses pacientes devem ser tratados com precaução Insuficiência hepática: não é necessário ajuste de dose para os pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada Para os pacientes com insuficiência hepática grave, uma dose máxima diária de 20 mg de Ezobloc ® não deve ser excedida Idosos: não é necessário ajuste de dose para idosos Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico 7

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO Se você se esquecer de tomar uma dose de Ezobloc ® , deve tomá-la assim que lembrar, mas, se estiver próximo ao horário da próxima dose, não é necessário tomar a dose esquecida Deve-se, então, apenas tomar a próxima dose, no horário habitual Não se deve tomar uma dose dobrada para compensar uma dose perdida Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista 8

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Informe ao seu médico se, durante o tratamento com Ezobloc ® , você apresentar perda de peso sem dieta, vômitos, dificuldade para engolir alimentos, evacuar sangue vivo ou fezes escuras (tipo borra de café) e se houver suspeita ou presença de úlcera, pois o tratamento com Ezobloc ® pode aliviar esses sintomas e retardar o diagnóstico Informe também se estiver fazendo uso de algum medicamento antirretroviral (contra um tipo específico de vírus), como o atazanavir e o nelfinavir Se você tem problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, você não deve tomar este medicamento O uso concomitante de esomeprazol e clopidogrel deve ser evitado Alguns estudos sugerem que o tratamento com medicamentos da classe de esomeprazol pode estar associado a um pequeno aumento do risco de fraturas relacionadas com a osteoporose (doença que reduz a densidade e a massa dos ossos) No entanto, em outros estudos semelhantes, nenhum aumento do risco foi evidenciado Aconselha-se que os pacientes de risco para o desenvolvimento da osteoporose ou fraturas relacionadas à osteoporose tenham um acompanhamento médico adequado O Ezobloc ® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com problemas graves no fígado ou nos rins Não se espera que Ezobloc ® afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas A experiência clínica em crianças abaixo de 12 anos de idade é limitada Deverá ser utilizado nesta faixa etária somente a critério médico Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista Como não há dados disponíveis quanto à excreção de esomeprazol no leite materno, Ezobloc ® não deve ser usado durante a amamentação Atenção: este medicamento contém açúcar (30 mg/comprimido de 20 mg; e 60 mg/comprimido de 40 mg), portanto, deve ser usado com cautela e a critério médico em pacientes portadores de diabetes Você deve utilizar Ezobloc ® com cuidado se estiver tomando os seguintes medicamentos: para o tratamento de infecções por fungos (cetoconazol, itraconazol e erlotinibe), digoxina, ansiedade (diazepam), epilepsia (fenitoína), coagulação do sangue (varfarina ou clopidogrel), acelerar a motilidade do estômago (cisaprida), metotrexato, tratamento da AIDS (atazanavir, nelfinavir e saquinavir), tratamentos com amoxicilina, quinidina, naproxeno, rofecoxibe, claritomicina, voriconazol, rifampicina e erva de São João (Hypericum perforatum), pois estes medicamentos podem ter seu efeito alterado pelo uso concomitante de Ezobloc ® A administração concomitante de esomeprazol tem sido relacionada ao aumento da concentração de tacrolimo no sangue 2 Modelo de bula – Paciente Ezobloc ® 20 mg & 40mg Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico Pode ser perigoso para a sua saúde 5

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, dor na barriga, diarreia, gases, enjoo, vômito e prisão de ventre 4 Modelo de bula – Paciente Ezobloc ® 20 mg & 40mg Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): inchaço periférico, dificuldade para dormir, tontura, sensação de queimação/dormência na pele, sonolência, vertigem, boca seca, aumento da quantidade das enzimas do fígado (este efeito só pode ser visto quando um exame de sangue é realizado) e reações na pele (dermatite, coceira, urticária e erupções na pele) Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição dos glóbulos brancos do sangue (leucopenia), diminuição das células de coagulação no sangue (trombocitopenia), reações de hipersensibilidade (alergia) ao medicamento (inchaço, reação/choque anafilático), diminuição de sódio no sangue (hiponatremia), agitação, confusão, depressão, desordens do paladar, visão turva, broncoespasmo, inflamação na mucosa da boca (estomatite), infecção gastrointestinal fúngica (candidíase gastrointestinal), inflamação do fígado (hepatite) com ou sem icterícia (presença de coloração amarela na pele e nos olhos), queda de cabelo, sensibilidade da pele à luz (fotossensibilidade), dores nas articulações, dor muscular, mal-estar, aumento da transpiração e febre Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos granulócitos no sangue (agranulocitose), diminuição de células do sangue (pancitopenia), agressividade, alucinações, comprometimento da função do fígado, encefalopatia hepática, desordens graves na pele (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), fraqueza muscular, inflamação dos rins, aumento das mamas em homens, diminuição de magnésio no sangue (hipomagnesemia), hipomagnesemia grave pode resultar em redução de cálcio no sangue (hipocalcemia), a hipomagnesemia também pode causar hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue) e inflamação intestinal (colite microscópica) Atenção: Este produto é um medicamento que possui uma nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Neste caso, informe seu médico 9

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido de Ezobloc ® de 20 mg contém: esomeprazol magnésico 20,70 mg (equivalente a 20 mg de esomeprazol) Excipientes q s p 1 comprimido Cada comprimido revestido de Ezobloc® de 40 mg contém: esomeprazol magnésico 41,40 mg (equivalente a 40 mg de esomeprazol) Excipientes q s p 1 comprimido Excipientes: hiprolose, celulose microcristalina, crospovidona, povidona, macrogol, talco purificado, hipromelose ftalato, dietilftalato, acetona, cloreto de metileno, estearil fumarato de sódio, álcool isopropílico, água purificada, esferas de açúcar (30 mg para os comprimidos de 20 mg e 60 mg para os comprimidos de 40 mg) e componentes de Opadry marrom (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro vermelho) II) INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO

Não é conhecido tratamento específico para o caso de superdosagem com Ezobloc ® Doses de 80 mg de Ezobloc ® não apresentaram complicações Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Efeitos de Esomeprazol na farmacocinética de outros fármacos

Como ocorre com outros inibidores da bomba de prótons, a acidez intragástrica reduzida durante o tratamento com Esomeprazol pode elevar ou reduzir a absorção das substâncias quando esta é pH dependente. Assim como outros fármacos que reduzem a acidez intragástrica, a absorção de fármacos como cetoconazol, itraconazol e erlotinibe pode diminuir enquanto a absorção de fármacos como digoxina pode aumentar durante o tratamento com Esomeprazol O tratamento concomitante com Omeprazol (20 mg/dia) e digoxina em indivíduos sadios aumenta a biodisponibilidade de digoxina em 10% (em até 30% para cada 2 entre 10 indivíduos).

O Esomeprazol inibe sua principal enzima de metabolização, CYP2C19. A administração concomitante de 30 mg de Esomeprazol resultou em uma redução de 45% da depuração de diazepam, um substrato do CYP2C19. É improvável que essa interação tenha relevância clínica. A administração concomitante de 40 mg de Esomeprazol resultou em um aumento de 13% nos níveis plasmáticos de fenitoína em pacientes epiléticos; o ajuste de dose não foi necessário neste estudo.

A administração concomitante de 40 mg de Esomeprazol a pacientes tratados com varfarina mostrou que, apesar de uma discreta elevação na concentração plasmática do isômero menos potente da varfarina, o isômero R, os tempos de coagulação estavam dentro da faixa aceitável. Contudo, no uso pós-comercialização têm sido relatados casos clinicamente significativos de elevação do INR durante o tratamento concomitante com a varfarina. É recomendado monitoramento cuidadoso quando o tratamento com a varfarina ou outros derivados cumarínicos é iniciado ou finalizado.

Resultados de estudos em indivíduos saudáveis mostraram uma interação farmacocinética /farmacodinâmica entre o clopidogrel (300 mg, dose de ataque/75 mg, dose de manutenção diária) e Esomeprazol (40 mg via oral, diariamente), resultando em diminuição da exposição ao metabólito ativo do clopidogrel em média de 40%, e resultando em uma redução da inibição máxima (ADP induzida) de agregação de plaquetas em média de 14%.

No entanto, é incerta a importância da extensão clínica desta interação. Um estudo prospectivo, randomizado (mas incompleto), em mais de 3760 pacientes, comparando placebo com Omeprazol 20 mg em pacientes tratados com clopidogrel e AAS e outros não-randomizados, análises post-hoc de dados de grandes estudos randomizados e prospectivos, de resultados clínicos (em mais de 47000 pacientes) não apresentaram qualquer evidência de um risco aumentado para o resultado cardiovascular adverso quando clopidogrel e IBP, incluindo Esomeprazol, foram administrados concomitantemente.

Os resultados de uma série de estudos observacionais são inconsistentes em relação ao aumento do risco ou nenhum risco aumentado de eventos cardiovasculares tromboembólicos quando o clopidogrel é administrado em conjunto com um inibidor de bomba de próton (IBP).

Quando Clopidogrel foi administrado em conjunto a uma combinação de dose fixa de Esomeprazol 20 mg) + AAS (81mg) comparado ao clopidogrel isolado em um estudo em voluntários saudáveis, houve uma diminuição da exposição de quase 40% do metabólito ativo de clopidogrel. No entanto, os níveis máximos de inibição (ADP induzida) de agregação plaquetária nesses indivíduos eram os mesmos, tanto no grupo de clopidogrel, como naquele de clopidogrel + combinação (Esomeprazol + AAS), provavelmente devido à administração concomitante de doses baixas de AAS.

O Esomeprazol e o Omeprazol atuam como inibidores da CYP 2C19. O Omeprazol, administrado em doses de 40 mg em indivíduos sadios em um estudo cruzado, aumentou C_max e AUC de cilostazol em 18% e 26% respectivamente, e de um de seus metabólitos ativos em 29% e 69% respectivamente.

Em indivíduos sadios, a administração concomitante de 40 mg de Esomeprazol resultou em um aumento de 32% na AUC e um prolongamento de 31% da meia-vida de eliminação (t1?2), mas nenhuma elevação significativa nos níveis do pico plasmático de cisaprida. O discreto prolongamento do intervalo QTc observado após a administração isolada de cisaprida não se intensificou quando a cisaprida foi administrada em associação com Esomeprazol.

A administração concomitante de Esomeprazol tem sido relacionada ao aumento do nível sérico de tacrolimo.

Quando administrado junto com inibidores da bomba de prótons, houve relatos de aumento nos níveis de metotrexato em alguns pacientes. Em caso de administração de altas doses de metotrexato, a suspensão temporária de Esomeprazol deve ser considerada.

Foi relatada a interação de Omeprazol com alguns fármacos antirretrovirais. A importância clínica e os mecanismos responsáveis por essas interações relatadas não são conhecidos. O aumento do pH gástrico durante o tratamento com Omeprazol pode alterar a absorção do fármaco antirretroviral. Outros possíveis mecanismos de interação são via CYP2C19. Para alguns fármacos antirretrovirais, como atazanavir e nelfinavir, níveis séricos reduzidos foram relatados quando administrados juntamente com Omeprazol e, portanto, a administração concomitante não é recomendada.

Para outros fármacos antirretrovirais, como o saquinavir, níveis séricos elevados foram relatados. Existem também alguns fármacos antirretrovirais para os quais níveis séricos inalterados foram relatados quando administrados com Omeprazol. Devido aos efeitos farmacodinâmicos similares e às propriedades farmacocinéticas de Omeprazol e Esomeprazol, não é recomendada administração concomitante com Esomeprazol e fármacos antirretrovirais, como atazanavir e nelfinavir.

Foi demonstrado que Esomeprazol não apresenta efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de amoxicilina ou quinidina.

Estudos que avaliaram a administração concomitante de Esomeprazol e naproxeno (AINE não-seletivo) ou rofecoxibe (AINE COX-2 seletivo) não identificaram interação clinicamente relevante.

Efeitos de outros fármacos na farmacocinética de Esomeprazol

O Esomeprazol é metabolizado pela CYP2C19 e CYP3A4. A administração concomitante de Esomeprazol e um inibidor CYP3A4, claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), resultou em uma duplicação da exposição (AUC) ao Esomeprazol A administração concomitante do Esomeprazol e um inibidor combinado da CYP2C19 e CYP3A4, como o voriconazol, pode resultar em mais do que uma duplicação da exposição ao Esomeprazol Entretanto, o ajuste da dose de Esomeprazol magnésico tri-hidratado (substância ativa) não é necessário em qualquer uma destas situações.

Fármacos conhecidos por induzirem a CYP2C19 ou a CYP3A4, ou ambos (tais como rifampicina e erva de São João [Hypericum perforatum]) podem levar à redução dos níveis séricos de Esomeprazol devido ao aumento do metabolismo de Esomeprazol

Interação Alimentícia

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Efeito na secreção ácida gástrica

Após a dose oral com 20 mg e 40 mg de Esomeprazol, o início do efeito ocorre em uma hora. Após a administração repetida de 20 mg de Esomeprazol, uma vez ao dia, por cinco dias, o pico médio de produção de ácido após a estimulação de pentagastrina é reduzido em 90%, quando medido 6-7 horas após a dosagem no quinto dia.

Após 5 dias da dose oral com 20 mg e 40 mg de Esomeprazol, o pH intragástrico maior que 4 foi mantido por um período médio de 13 e 17 horas, respectivamente, em um período de 24 horas, em pacientes com DRGE sintomáticos. As proporções de pacientes que mantiveram um pH intragástrico maior que 4 por pelo menos 8, 12 e 16 horas, respectivamente, para 20 mg de Esomeprazol foram 76%, 54% e 24%. As proporções correspondentes para 40 mg de Esomeprazol foram 97%, 92% e 56%.

Usando a AUC (área sob a curva) como um parâmetro substituto para a concentração plasmática, foi mostrada uma relação entre a inibição da secreção ácida e a exposição.

Efeitos terapêuticos da inibição ácida

Cicatrização da esofagite de refluxo com 40 mg de Esomeprazol ocorre em aproximadamente 78% dos pacientes após 4 semanas, e em 93% após 8 semanas.

O tratamento de uma semana com 20 mg de Esomeprazol duas vezes ao dia e antibióticos adequados, resultam em erradicação bem sucedida do Helicobacter pylori em aproximadamente 90% dos pacientes.

Após o tratamento de erradicação por uma semana, não há necessidade da monoterapia subsequente com fármacos antissecretores para a cicatrização efetiva de úlcera e para o desaparecimento dos sintomas de úlceras duodenais não complicadas.

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 764 pacientes receberam 80 mg por infusão intravenosa contínua em bolus de Nexium iv por 71,5 horas, seguido por tratamento contínuo com Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) 40 mg, por via oral, por 27 dias. Aos 7 e 30 dias pós-tratamento, a ocorrência de ressangramento foi de 7,2% no grupo tratamento vs 12,9% no grupo placebo e 7,7% vs 13,6 %, respectivamente.

Outros efeitos relacionados com a inibição ácida

Durante o tratamento com substâncias antissecretoras, a gastrina sérica aumenta em resposta à diminuição da secreção ácida. Também aumenta a cromogranina A (CgA) devido à diminuição da acidez gástrica. O nível aumentado de CgA pode interferir nas investigações de tumores neuroendócrinos. Relatos na literatura indicam que o tratamento com inibidor de bomba de próton deve ser interrompido de 5 a 14 dias antes das medidas de CgA. As medidas devem ser repetidas se os níveis não forem normalizados neste período.

Um número aumentado de células enterocromafins, possivelmente relacionado com o aumento dos níveis séricos de gastrina, foi observado em crianças e adultosdurante tratamento a longo prazo com Esomeprazol. Os achados não são considerados de relevância clínica.

Foi relatado que durante o tratamento prolongado com drogas antissecretoras cistos glandulares gástricos ocorreram em uma frequência relativamente elevada. Essas alterações são uma consequência fisiológica da inibição pronunciada da secreção ácida, são benignas e parecem ser reversíveis.

Com a acidez gástrica reduzida, qualquer que seja a maneira de ocorrência, incluindo inibidores da bomba de prótons, há aumento da contagem gástrica de bactérias normalmente presentes no trato gastrointestinal. Tratamento com inibidores da bomba de prótons pode levar a um leve aumento do risco de infecções gastrointestinais, como Salmonella e Campylobacter. Em pacientes hospitalizados, possivelmente o mesmo também ocorra em relação ao Clostridium difficile.

Estudos clínicos comparativos

Em cinco estudos cruzados, o perfil do pH intragástrico em 24 horas foi avaliado em 24 pacientes com DRGE sintomáticos após administração de Esomeprazol 40 mg oral, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg e rabeprazol 20 mg uma vez ao dia. No quinto dia, o pH intragástrico foi mantido acima de 4,0 por uma média de 15,3 horas com Esomeprazol, 13,3 horas com rabeprazol, 12,9 horas com omeprazol, 12,7 horas com lansoprazol e 11,2 horas com pantoprazol (p ? 0,001 para as diferenças entre Esomeprazol e todos os outros comparados). O Esomeprazol também levou a um aumento significativo na porcentagem de pacientes com pH intragástrico maior que 4,0 por mais de 12 horas comparativamente aos outros inibidores da bomba de prótons (p < 0,05) (Miner P Jr. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2616-20).

Pacientes que precisam de tratamento contínuo com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE)

Tratamento dos sintomas gastrointestinais altos associados ao tratamento com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE):

O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) foi significativamente melhor que o placebo no tratamento dos sintomas gastrointestinais altos em pacientes usando tanto AINEs não-seletivos ou COX-2 seletivos.

Cicatrização de úlceras gástricas associadas ao tratamento com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE):

O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) foi significativamente melhor que a ranitidina na cicatrização de úlceras gástricas em pacientes usando AINEs, incluindo AINEs COX-2 seletivos.

Prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas à terapia com anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE) em pacientes de risco:

O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) foi significativamente melhor que o placebo na prevenção de úlceras gástricas e duodenais associadas ao tratamento passado ou atual com AINEs, incluindo os COX-2 seletivos.

O Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) também foi significativamente melhor que o placebo na prevenção de úlceras gástricas e duodenais em pacientes usando baixas doses de ácido acetilsalicílico.

Características farmacológicas

Cada comprimido de Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) contém Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) distribuído, juntamente aos excipientes, em aproximadamente 1.000 microgrânulos gastro-resistentes. Os comprimidos se dispersam no estômago, mas o revestimento gastro-resistente dos microgrânulos garante que Esomeprazol Magnésico Tri-Hidratado (substância ativa) esteja protegido até alcançar o intestino delgado, onde é absorvido.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Esomeprazol é o isômero S do omeprazol e reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. É um inibidor específico da bomba de prótons na célula parietal. O isômero S e o isômero R de omeprazol possuem atividades farmacodinâmicas semelhantes.

Local e mecanismo de ação

O Esomeprazol é uma base fraca, sendo concentrado e convertido para a forma ativa no meio altamente ácido dos canalículos secretores da célula parietal, onde inibe a enzima H+K+-ATPase - a bomba de prótons, inibindo as secreções ácidas basal e estimulada.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e distribuição

O Esomeprazol é instável em meio ácido, sendo administrado oralmente em grânulos de revestimento entérico. A conversão in vivo para o isômero R é insignificante. A absorção de Esomeprazol é rápida, com níveis de pico plasmático ocorrendo aproximadamente em 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 64% após uma dose única de 40 mg e aumenta para 89% após a administração de dose única diária repetida. Para Esomeprazol 20 mg os valores correspondentes são 50% e 68%, respectivamente. O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em indivíduos sadios é de aproximadamente 0,22 L/kg de peso corpóreo. O Esomeprazol tem uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97%.

A ingestão de alimentos retarda e diminui a absorção de Esomeprazol, porém não influencia significativamente o efeito de Esomeprazol sobre a acidez intragástrica.

Metabolismo e excreção

O Esomeprazol é totalmente metabolizado pelo sistema citocromo P450 (CYP). A parte principal de seu metabolismo é dependente de CYP2C19 polimórfico, responsável pela formação de hidróxi e desmetila, metabólitos do Esomeprazol. A parte restante é dependente de outra isoforma específica, CYP3A4, responsável pela formação de sulfona Esomeprazol, o metabólito principal no plasma.

Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética em indivíduos com uma enzima CYP2C19 funcional, metabolizadores extensivos.

A depuração plasmática total é de cerca de 17 L/h após uma dose única e cerca de 9 L/h após administração repetida. A meia-vida de eliminação plasmática é de cerca de 1,3 horas após doses repetidas uma vez ao dia. A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) aumenta com a administração repetida de Esomeprazol. Esse aumento é dose-dependente e resulta em uma relação dose/ASC não linear após administração repetida. Essa dependência em relação ao tempo e à dose é devido a uma redução do metabolismo de primeira passagem e depuração sistêmica provavelmente causada por uma inibição da enzima CYP2C19 pelo Esomeprazol e/ou seu metabólito sulfona. O Esomeprazol é totalmente eliminado do plasma entre as doses, sem tendência de acúmulo durante administração uma vez ao dia.

Os principais metabólitos de Esomeprazol não têm efeito sobre a secreção ácida gástrica.

Aproximadamente 80% de uma dose oral de Esomeprazol são excretados como metabólito na urina e o restante pelas fezes. Menos que 1% do fármaco inalterado é encontrado na urina.

Populações especiais de pacientes

Aproximadamente 3% da população não têm a enzima CYP2C19 funcional e são chamados de metabolizadores fracos. Nesses indivíduos, o metabolismo de Esomeprazol é provavelmente catalisado principalmente pelo CYP3A4. Após administração repetida de uma vez ao dia de 40 mg de Esomeprazol, a média da AUC foi aproximadamente 100% mais elevada nos metabolizadores fracos do que nos indivíduos que têm enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensivos). A média do pico das concentrações plasmáticas (C_max) apresentou um aumento de cerca de 60%.

Estas descobertas não têm implicações na posologia de Esomeprazol.

O metabolismo de Esomeprazol não é significativamente alterado em idosos (71-80 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de 40 mg de Esomeprazol, a média da AUC, é aproximadamente 30% maior em mulheres do que em homens. Não é observada diferença entre os sexos masculino e feminino após administração única diária repetida. Estas descobertas não têm implicações na posologia de Esomeprazol.

O metabolismo de Esomeprazol em pacientes com insuficiência hepática de leve à moderada pode ser prejudicado. A taxa metabólica é reduzida nos pacientes com insuficiência hepática grave resultando em uma duplicação da AUC do Esomeprazol. Portanto, não se deve exceder um máximo de 20 mg em pacientes com insuficiência hepática grave. O Esomeprazol ou seus metabólitos principais não mostram qualquer tendência de acúmulo com a dosagem de uma vez ao dia.

Não foram realizados estudos em pacientes com função renal reduzida. Considerando que o rim é responsável pela excreção dos metabólitos de Esomeprazol, mas não pela eliminação do composto inalterado, não é esperado que o metabolismo de Esomeprazol seja alterado em pacientes com função renal deficiente.

Após administração de doses repetidas de 20 mg e 40 mg de Esomeprazol, a exposição total (AUC) e o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima do fármaco (t_max), em pacientes de 12 a 18 anos, foi similar à de adultos para ambas as doses de Esomeprazol.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos pré-clínicos não revelaram risco particular para os humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade para reprodução. Os estudos de carcinogenicidade em ratos com a mistura racêmica apresentaram hiperplasia de células enterocromafins gástricas e carcinoides. Esses efeitos gástricos em ratos são o resultado da hipergastrinemia pronunciada e constante, secundária à produção reduzida do ácido gástrico, e são observados após o tratamento prolongado em ratos com inibidores da bomba de prótons.

Não houve toxicidade e/ou outros efeitos inesperados após o tratamento com Esomeprazol em ratos ou cães, desde o período neonatal, durante a amamentação e após o desmame, em comparação com aqueles previamente observados em animais adultos. Tampouco houve qualquer ocorrência indicando que os animais em idade neonatal/juvenil são mais suscetíveis a alterações proliferativas na mucosa gástrica após o tratamento com Esomeprazol. Portanto, não houve indícios nesses estudos de toxicidade juvenil que indiquem qualquer risco específico na população pediátrica.

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Dizeres Legais

III) DIZERES LEGAIS Reg MS : 1 2352 0222 Farm Resp : Adriana M C Cardoso CRF - RJ N° 6750 Fabricado por: Ranbaxy Laboratories Limited Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh – 173 025, Índia Importado e Registrado por: Ranbaxy Farmacêutica Ltda Av Eugênio Borges, 1 060 Arsenal - Rio de Janeiro CNPJ: 73 663 650/0001-90 Comercializado por: DAIICHI SANKYO BRASIL FARMACÊUTICA LTDA Alameda Xingu, 766 Alphaville – Barueri – SP CNPJ nº 60 874 187/0001-84 Indústria Brasileira Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC): 0800 704 7222 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA EZO_VPAC_01 09/2013 5 Histórico de alteração para a bula Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados 0895372/13-4 10457-SIMILAR - Inclusão Inicial de Texto de Bula – RDC 60/12 24/10/2013 24/10/2013 Envio inicial do texto de bula em cumprimento ao Guia de submissão eletrônica de bula 0944322/13-3 10450-SIMILAR - Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/11/2013 08/11/2013

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