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Para que serve

- É indicado para tratamento da Hipertensão arterial.

Contraindicação

- Durante Gravidez e Lactação.
- Hipersensibilidade à fórmula.
- Em crianças.
- Durante Gravidez e Lactação.
- Hipersensibilidade à fórmula.
- Em crianças.

Como usar

Uso Oral.

Adultos.

Hipertensão

- Descontinuar diuréticos 2 a 3 dias antes de iniciar este produto.

- Iniciar o tratamento com 4 mg, em dose única diária.

- Dose de manutenção: 4 a 8 mg, em dose única diária.

Precauções

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO Advertências Você deve procurar o seu médico na ocorrência das seguintes situações: - aparecimento de tosse seca; - aparecimento de reações alérgicas, edema (inchaço) da face, dos lábios, língua, glote e/ou laringe; - aparecimento de reação alérgica nos pacientes que fazem hemodiálise: comunique sempre ao seu médico se você necessitar de uma hemodiálise - tratamento de dessensibilização utilizando veneno de abelha Precauções Você deve informar seu médico nos casos de: - alterações do equilíbrio eletrolítico, diabetes, hipotensão ou utilização de um regime estritamente “sem sal”, - insuficiência renal ou cardíaca, aterosclerose (obstrução das artérias), estenose (obstrução) da artéria renal, - variações nos parâmetros sanguíneos como: anemia, neutropenia, agranulocitose, depressão da medula óssea Idosos: A função renal e os níveis sanguíneos de potássio devem ser determinados antes de se iniciar o tratamento A dose inicial deve ser ajustada dependendo da resposta da pressão arterial, para se evitar uma queda brusca da pressão arterial Efeitos na capacidade de condução de veículos e operação de máquinas: PERICOR® pode provocar vertigens e hipotensão ortostática (redução excessiva da pressão arterial); por isso deve ser utilizado com cautela por motoristas e operadores de máquinas Gravidez: O uso de PERICOR® é contraindicado durante a gravidez Lactação: Não existem dados a respeito da passagem para o leite materno, logo o PERICOR® é contraindicado para mulheres que estão amamentando De um modo geral, durante a gravidez e amamentação, você deve sempre consultar seu médico antes de utilizar qualquer medicamento

Reações Adversas

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR

Reações adversas De modo geral, PERICOR® é bem tolerado Entretanto, como para todos os outros

medicamentos, podem ocorrer algumas reações adversas em determinados pacientes Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): são encontradas no início do tratamento, quando a pressão arterial ainda está mal controlada, são: cefaleia, distúrbios do humor e/ou do sono, astenia (cansaço, fraqueza,) Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Alguns pacientes apresentam tosse, comum ao uso de inibidores da ECA Trata-se de uma tosse seca, irritativa e alta Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Os distúrbios digestivos são pouco específicos; foram relatados distúrbios do paladar, vertigens e cãibras Algumas erupções cutâneas localizadas foram mencionadas Alguns outros sinais foram relatados sem grande especificidade, por ocasião de associações terapêuticas: distúrbios sexuais e secura da boca Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): angioedema (edema de Quincke) (ver “Advertências”) No plano biológico, pode ser observada uma discreta diminuição da hemoglobina que aparece no início do tratamento, pequena elevação da taxa de potássio no sangue, normalmente transitória e aumento moderado da ureia e creatinina no sangue, reversível com a interrupção do tratamento Pode-se ainda observar: - Hipotensão, postural ou não (ver “Precauções de uso”) - Dor gástrica, anorexia, náusea, dor abdominal, disfagia (dificuldade de deglutição) Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento 9 O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO

Composição

COMPOSIÇÃO Cada comprimido de PERICOR® 4 mg contém: perindopril erbumina 4,0 mg Excipientes: lactose , celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio II- INFORMAÇÕES AO PACIENTE 1

Superdosagem

O efeito mais provável no caso de superdosagem de PERICOR® é a hipotensão arterial 5 Se ocorrer uma hipotensão profunda, ela pode ser revertida colocando o paciente deitado de costas com a cabeça baixa e pernas elevadas Se o problema persistir, contate imediatamente seu médico Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações

Interação Medicamentosa

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um agente único SRAA.

Medicamentos que induzem hipercalemia

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: alisquireno sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas receptores de angiotensina II, AINES, heparina, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim. A combinação desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia.

Associações contraindicadas

Alisquireno

Em diabéticos ou pacientes com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Associações não recomendadas

Alisquireno

Em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Associação de inibidor ECA com bloqueador do receptor de angiotensina

Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com lesão de órgão final, a combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina está associada com uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia, piora na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

O bloqueio duplo (ex: combinação de um inibidor da ECA com um antagonista receptor da angiotensina II) deve ser limitado a casos identificados individualmente, com um monitoramento rigoroso da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.

Estramustina

Risco de aumento de efeitos adversos como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos poupadores de potássio (triantereno, amilorida) e sais de potássio

• Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com disfunção renal (efeitos hipercalêmicos aditivos);
• A combinação do perindopril Perindopril Erbumina (substância ativa) com os medicamentos mencionados acima não é recomendada;
• Se o uso concomitante é, no entanto indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoramento do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, veja abaixo.

Lítio 

Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de perindopril com lítio não é recomendado, contudo se esta associação for necessária, um monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio deve ser realizado.

Associações que exigem precauções de uso

Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais)

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com disfunção renal.

Baclofeno

Aumenta os efeitos anti-hipertensivos. Monitorar a pressão arterial do paciente e adaptar a dosagem do agente antihipertensivo se necessários.

Diuréticos não poupadores de potássio

Em pacientes que utilizam diuréticos, e especialmente nos que tem depleção de volume e/ou sal, pode ocorrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo o aumento do volume ou ingestão de sal antes do início da terapia que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo do perindopril.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, ou o diurético deve ser interrompido antes de se iniciar com o inibidor de ECA, neste caso, um diurético não poupador de potássio, pode ser posteriormente reintroduzido ou o inibidor de ECA deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentado progressivamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com inibidor da ECA.

Diuréticos poupadores de potássio: (eplerenona, espironolactona)

Com eplerenona ou espironolactona em doses diárias entre 12,5mg a 50mg e com doses baixas de inibidores da ECA: No tratamento de insuficiência cardíaca classe II - IV (NYHA) com fração de ejeção menor que 40% e tratamento prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, deve-se verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso monitoramento do calemia e creatinemia é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente e, mensalmente, por conseguinte.

Anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) incluindo aspirina > 3 g por dia

Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com os anti-inflamatórios não esteroidais (ex: ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINES não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensivo.

O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA podem levar a um aumento do risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal pré-existente. Esta combinação deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos.

Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função renal depois de iniciar a terapia concomitante e então periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente

O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)

Aumento do risco de angioedema devido diminuição da atividade da dipeptil peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina, em pacientes em uso concomitante com inibidor da ECA.

Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução adicional da pressão arterial.

Simpaticomiméticos

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

Ouro

Foram reportadas, raramente, reações nitritóides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) em pacientes com terapia concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo perindopril.

Ação da Substância

Resultados de eficácia

Hipertensão

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. Uma redução nas pressões arteriais sistólicas e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.

O perindopril reduz a resistência vascular periférica, levando a uma redução na pressão arterial. Como consequência, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.

Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) permanece inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas: os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.

A diminuição da pressão arterial ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada dentro de 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não causa efeito rebote.

O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Em humanos, o perindopril demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade das artérias de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias de pequeno calibre.

Quando necessário, a combinação com um diurético tiazídico resulta em um efeito sinérgico aditivo. Esta associação de um inibidor da ECA com um tiazídico também pode diminuir o risco de hipocalemia induzida pelo tratamento diurético.

Insuficiência cardíaca

O perindopril reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram

• Diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita;
• Redução da resistência vascular periférica total;
• Aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco.

Em estudos comparativos, a primeira administração de 2 mg de perindopril em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada não foi associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.

Doença cerebrovascular

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (Progress) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (Perindopril Erbumina (substância ativa), sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com Perindopril Erbumina (substância ativa) 2 mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4 mg foram administrados por mais duas semanas quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8 mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou Perindopril Erbumina (substância ativa) sozinho ou associado à indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético. 

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17; 38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

• AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
• Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);
• Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do Progress demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Doença arterial coronariana estável

O estudo EUROPA foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12218) pacientes com idade superior a 18 anos foram randomizados para perindopril 8 mg (n=6110) ou placebo (n=6108).

 A população em estudo apresentava evidências de doença arterial coronariana sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca. De um modo geral, 90% dos pacientes tiveram um infarto prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronariana prévia. A maioria dos pacientes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes hipolipemiantes e betabloqueadores.

O principal critério de eficácia foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e/ou parada cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril 8 mg uma vez por dia resultou em uma significativa redução absoluta no desfecho primário de 1,9% (redução do risco relativo (RRR) de 20%, 95%IC [9,4; 28,6]–p<0,001).

Em pacientes com história de infarto do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] – p<0,001) no desfecho primário em comparação com o placebo.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do perindopril em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico aberto, não comparativo em 62 crianças hipertensas com idade de 2 a 15 anos, com uma taxa de filtração glomerular > 30 ml / min / 1,73 m², os pacientes receberam perindopril com uma dose média de 0,07 mg / kg. A dose foi individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta da pressão sanguínea até uma dose máxima de 0,135 mg / kg / dia.

59 pacientes completaram o período de três meses, e 36 pacientes completaram o período de extensão do estudo, ou seja, foram seguidos, pelo menos, 24 meses (média de duração do estudo: 44 meses).

Pressão arterial sistólica e diastólica mantiveram-se estáveis desde a inclusão da última avaliação em pacientes previamente tratados com outros tratamentos anti-hipertensivos, e diminuiu em pacientes sem tratamento prévio.

Mais de 75% das crianças tiveram a pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do 95° percentil na sua última avaliação.

A segurança foi consistente com o perfil de segurança conhecido do perindopril.

Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Dois grandes estudos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) têm examinado o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-alvo. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e / ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos.

O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo do placebo e os eventos adversos e os eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo do alisquireno do que no grupo placebo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacêutico: Inibidores da ECA.

Mecanismo de ação

O Perindopril Erbumina (substância ativa) é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora de Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quininase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo inativo.

A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreínacinina circulantes e locais (e consequentemente também ativando o sistema prostaglandina).

É possível que este mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O Perindopril Erbumina (substância ativa) age pelo intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos não demostram nenhuma inibição da atividade da ECA in vivo.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meiavida plasmática do perindopril é de 1 hora.

Perindopril é uma pró-droga. Vinte e sete por cento (27%) da dose de perindopril administrado, chega à circulação sanguínea como perindoprilato, metabólito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz cinco metabólitos, todos inativos.

O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos reduz a conversão em perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril sal de terc-butilamina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes da refeição.

Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.

Distribuição

O volume de distribuição é próximo de 0,2 L/Kg para o perindoprilato livre A ligação do perindoprilato as proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Eliminação

Perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando em um estado de equilíbrio em 4 dias.

População especial

A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também nos pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de creatinina)

O clearance de diálise do perindoprilato é de 70ml/min.

Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem.

Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão atingido foi o rim, com danos reversíveis.

Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.

Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe tem demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos tanto em machos quanto fêmeas

Não foi observada carcinogenicidade em estudos a longo prazo em camundongos e ratos.

Dizeres Legais

III- DIZERES LEGAIS MS - 1 0525 0036 Farmacêutico Responsável: Dr Ricardo Magela Rocha - CRF-SP nº 7 907 Importado por: Torrent do Brasil Ltda Av Tamboré, 1180 - Módulo A5 Barueri - SP CNPJ 33 078 528/0001-32 Fabricado por: Torrent Pharmaceuticals Ltd Indrad - Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC: 0800 7708818 Anexo B Histórico de alteração para a bula Número do expediente Nome do assunto Data da notificação/petição Data de aprovação da petição Itens alterados 0531231/13-1 SIMILAR- Inclusão inicial do texto de bula- RDC 60/12 02/07/2013 Não se aplica Quando não devo usar este medicamento , O que devo saber antes de usar este medicamento e Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento