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Seu médico prescreveu Stocrin porque você apresenta infecção por HIV. Stocrin, tomado em combinação com outros antirretrovirais, reduz a quantidade de vírus em seu sangue.

Como o Stocrin funciona?

Stocrin pertence à classe de antirretrovirais denominados inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNNs). Trata-se de um antirretroviral que combate a infecção pelo HIV por meio da redução da quantidade de vírus no sangue.

Você não deve tomar Stocrin solução oral se for alérgico a qualquer um de seus ingredientes. Stocrin não deve ser tomado com alguns medicamentos listados a seguir em Interações Medicamentosas.

Solução oral

Uso oral.

Stocrin solução oral pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose de Stocrin solução oral deve ser medida utilizando-se a seringa fornecida na embalagem.

1. Ao utilizar pela primeira vez, o adaptador deve ser acoplado ao gargalo do frasco após a retirada da tampa de segurança e do lacre. Pressione o adaptador já fixado ao bocal da seringa contra o gargalo do frasco.

2. Separe a seringa do adaptador. O adaptador deverá estar bem encaixado no gargalo para que a tampa de segurança possa ser reposta sem retirá-lo.

3. Com o frasco na posição vertical (gargalo para cima), encaixe a ponta da seringa no adaptador.

4. Inverta o frasco, com a seringa acoplada. Segure o frasco e a seringa firmemente com uma das mãos e com a outra puxe o êmbolo até um pouco além da marca indicada para a dose necessária. Caso formem-se bolhas de ar no interior da seringa, mantenha o frasco invertido, empurre o êmbolo lentamente e puxe-o novamente. Repita até que não haja mais bolhas de ar.

5. Para obter a dose exata, mantenha o frasco invertido e empurre o êmbolo lentamente até que a parte superior do anel preto (a margem mais próxima da ponta da seringa) fique alinhada com a dose. Volte o frasco à posição normal e retire a seringa. Lave o adaptador e recoloque a tampa de segurança firmemente sobre ele.

6. Antes de administrar a dose da solução oral, certifique-se de que o paciente esteja sentado ou em pé. Coloque a ponta da seringa dentro da boca, apontando-a na direção da bochecha. Empurre o êmbolo suavemente para permitir que o medicamento seja engolido. Se o êmbolo for pressionado com muita força, a solução sairá em forma de esguicho, o que pode causar sufocação.

7. Após o uso, lave a seringa em água quente com sabão por pelo menos um minuto. Encha a seringa com a água quente com sabão e esvazie-a completamente. Repita o procedimento pelo menos três vezes. Remova o êmbolo da cânula e lave-os com água quente corrente. Se as partes da seringa não estiverem limpas, repita os mesmos procedimentos. Deixe as partes secarem completamente antes de remontar o conjunto. Não lave a seringa em máquina de lavar louça.

Comprimidos

Uso oral.

Stocrin comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos.

Posologia

Solução oral

A dose para adultos ou crianças com peso igual ou superior a 40 kg é de 24 mL da solução oral.

A dose para crianças com peso igual ou menor que 40 kg é calculada com base no peso e deve ser tomada 1x/dia, conforme mostrado a seguir.

(Observe que a dose de Stocrin solução oral em mg de efavirenz não é a mesma que para Stocrin comprimidos).

Stocrin solução oral (30mg/mL)
Peso corporal em kg	Crianças 3 a < 5 anos	Adultos e crianças > 5 anos
13 a < 15	12	9
15 a < 20	13	10
20 a < 25	15	12
25 a <32,5	17	15
32,5 a < 40	-	17
> 40	-	24

Seu médico irá lhe fornecer as informações para a dose correta.

Stocrin deve ser tomado diariamente.

Stocrin nunca deve ser tomado isoladamente para tratar a infecção pelo HIV; deve ser sempre tomado em combinação com outros medicamentos anti-HIV.

Comprimidos

A dose para adultos ou crianças com peso igual ou superior a 40 kg é de 600 mg 1x/dia (um comprimido por dia). Stocrin comprimidos não é indicado para crianças com peso inferior a 40 kg. (Observe que a dose de Stocrin solução oral em mg de efavirenz não é a mesma que para Stocrin comprimidos).

Seu médico irá lhe fornecer as informações para a dose correta. Stocrin deve ser tomado diariamente.

Stocrin nunca deve ser tomado isoladamente para tratar a infecção pelo HIV; deve ser sempre tomado em combinação com outros medicamentos anti-HIV.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Stocrin?

Tente não se esquecer de tomar uma dose deste medicamento. Se você deixou de tomar uma dose, tome a próxima dose o mais rápido possível, porém sem duplicar a dose. Se precisar de ajuda para programar os melhores horários de ingestão de seu medicamento, peça ajuda a seu médico.

Quando a quantidade de Stocrin começar a diminuir, solicite mais ao seu médico. É muito importante que você não fique sem o medicamento, pois a quantidade de vírus pode começar a aumentar se o tratamento for interrompido, mesmo por período curto de tempo, o que pode dificultar o tratamento da infecção.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico sobre qualquer condição médica anterior ou atual, incluindo doença do fígado (por exemplo, hepatite crônica B ou C) ou alergias, convulsões, doenças mentais ou abuso de álcool ou outras substâncias.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Outras considerações

Stocrin deve ser tomado com outros medicamentos que agem contra o vírus HIV. Se o tratamento com Stocrin for iniciado porque seu tratamento atual não evitou a multiplicação do vírus, outro medicamento que você ainda não tomou antes pode ser iniciado ao mesmo tempo.

Você deve estar ciente de que Stocrin não é uma cura da infecção pelo HIV e que você pode continuar a desenvolver infecções ou outras doenças associadas à doença pelo HIV. Você deve continuar sob os cuidados de seu médico durante o tratamento com Stocrin.

Em alguns pacientes com infecção avançada por HIV (AIDS) e histórico de infecções oportunistas, podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação das infecções anteriores quando o tratamento de combinação antirretroviral for iniciado. Além de infecções oportunistas, também podem ocorrer distúrbios autoimunes (uma condição que ocorre quando o sistema imune ataca o tecido saudável do corpo). Informe seu médico imediatamente caso você note quaisquer sintomas de infecção ou inflamação.

Não se verificou que o tratamento com Stocrin reduza o risco de transmissão da infecção pelo HIV a outras pessoas por contato sexual ou contaminação por sangue.

Este medicamento foi prescrito apenas para você. Nunca ofereça este medicamento a outra pessoa.

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou indesejáveis, denominados efeitos adversos.

Stocrin em geral é bem tolerado. As reações adversas mais frequentemente relatadas (ocorre em mais de 5% dos pacientes que utilizam este medicamento) associadas com Stocrin em combinação com outros medicamentos anti-HIV incluem erupções cutâneas, náusea, tontura, dor de cabeça e fadiga.

Os efeitos indesejáveis de maior importância são erupções cutâneas e sintomas do sistema nervoso que incluem tontura, insônia, sonolência, concentração prejudicada e sonhos anormais.

Entre em contato com seu médico se apresentar erupções cutâneas, pois algumas delas podem ser graves; no entanto, na maioria dos casos, as erupções desaparecem sem modificação do tratamento com Stocrin. As erupções cutâneas foram mais comuns em crianças do que em adultos tratados com Stocrin.

Os sintomas do sistema nervoso tendem a ocorrer no início do tratamento, mas, em geral, diminuem nas primeiras semanas. Se você apresentá-los, seu médico poderá sugerir que você tome Stocrin na hora de dormir e com o estômago vazio. Raramente, alguns pacientes apresentam sintomas mais graves que podem afetar o humor ou a capacidade de raciocínio.

Esses sintomas incluem depressão, pensamentos suicidas, comportamento agressivo e pensamentos estranhos. Alguns pacientes tentaram realmente o suicídio. Esses problemas tendem a ocorrer mais frequentemente em pacientes com histórico de doença mental. Sempre informe ao seu médico se apresentar esses sintomas ou quaisquer efeitos colaterais durante o tratamento com Stocrin.

Nos pacientes tratados com Stocrin, raramente foram relatados casos de distúrbios de coordenação e equilíbrio, convulsões, coceira, dor de estômago, visão turva, aumento de mamas em homens, insuficiência hepática, inflamação do pâncreas, aumento de gordura em regiões como pescoço, mamas, abdômen, e costas, rubor, tremores, e zumbido no ouvido.

Podem ocorrer outros efeitos colaterais com Stocrin. Seu médico possui uma lista mais completa desses efeitos. Informe ao seu médico imediatamente a ocorrência desses e de outros efeitos indesejáveis, especialmente os não mencionados nesta bula. Se a condição persistir ou piorar, procure assistência médica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Uso na Gravidez e Amamentação

As mulheres não devem engravidar durante o tratamento com Stocrin e por 12 semanas após seu término.

As mulheres devem avisar seu médico se engravidarem durante o tratamento com Stocrin.

Se houver a possibilidade de que você fique grávida enquanto estiver tomando Stocrin, um método anticoncepcional de barreira confiável deverá ser sempre utilizado com outros métodos de contracepção incluindo anticoncepcionais orais (pílula) ou outros anticoncepcionais hormonais (p.ex., implantes, injeção). O efavirenz pode permanecer em seu sangue por um período de tempo após o término da terapia. Portanto, você deve continuar utilizando medidas contraceptivas por 12 semanas após parar de tomar Stocrin. 

Informe seu médico imediatamente se você está grávida ou tem intenção de engravidar. Se você está grávida, você deve tomar Stocrin somente se você e seu médico decidirem que isto é claramente necessário. Foram observadas malformações em fetos de animais tratados com Stocrin, os quais receberam doses do medicamento semelhantes às utilizadas em humanos. Também foram observadas malformações em bebês de mulheres que tomaram Stocrin durante a gravidez; portanto, a gravidez deve ser evitada por mulheres tratadas com Stocrin.

É recomendado que mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus filhos devido a possibilidade de que seu bebê seja infectado pelo vírus HIV através do leite materno. Converse com seu médico sobre a melhor forma de alimentar seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso Pediátrico

Stocrin não foi adequadamente estudado em crianças com menos de 3 anos de idade ou menos de 13 kg; portanto, o uso de Stocrin para essa faixa etária não é recomendado.

Dirigir ou operar máquinas

Durante o tratamento com Stocrin foram relatados casos de tontura, capacidade de concentração prejudicada e sonolência. Se apresentar esses sintomas, você deve evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir veículos ou operar máquinas.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento. 

Stocrin solução oral 30 mg/mL cada mL contém:

30 mg de efavirenz como ingrediente ativo.

Ingredientes inativos: triglicérides de cadeia média, ácido benzóico e aroma de morango/menta.

Stocrin comprimidos cada comprimido contém:

600 mg de efavirenz como ingrediente ativo.

Ingredientes inativos: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, hiprolose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, cera de carnaúba, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido férrico amarelo.

Se ingerir uma grande quantidade de Stocrin entre em contato com seu médico ou sua clínica. Alguns pacientes que acidentalmente tomaram 600 mg por dia relataram aumento dos sintomas do sistema nervoso. Um paciente teve contrações musculares involuntárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efavirenz (substância ativa) pode ser ingerido com ou sem alimento.

O Efavirenz (substância ativa) é um indutor da CYP3A4 e da CYP2B6. Outros compostos que são substratos da CYP3A4 ou da CYP2B6 podem ter suas concentrações plasmáticas reduzidas quando administrados concomitantemente com Efavirenz (substância ativa).

Medicamentos prolongadores de QT

Há informações limitadas disponíveis sobre o potencial de interação farmacodinâmico entre Efavirenz (substância ativa) e medicamentos que prolongam o intervalo QTc. O prolongamento de QT foi observado durante o uso de Efavirenz (substância ativa).

Considerar alternativas ao Efavirenz (substância ativa) quando coadministrado com medicamentos de risco conhecido de Torsade de Pointes.

Agentes Antirretrovirais Concomitantes

Fosamprenavir cálcico

Para orientações sobre a coadministração com fosamprenavir e ritonavir, as informações para prescrição de fosamprenavir cálcico devem ser consultadas.

Atazanavir

O Efavirenz (substância ativa) reduz a exposição ao atazanavir. Consultar as informações para prescrição para orientações sobre a coadministração de atazanavir com Efavirenz (substância ativa).

Indinavir

Quando o indinavir em uma dose aumentada (1.000 mg a cada 8 horas) foi administrado com o Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) a voluntários não infectados, a AUC e a C_vale do indinavir foram reduzidas em cerca de 33-46% e 39-57%, respectivamente, em comparação com quando indinavir foi administrado isoladamente na dose padrão (800 mg a cada 8 horas). Diferenças similares na AUC e C_máx de indinavir também foram observadas em indivíduos infectados pelo HIV que receberam indinavir (1000 mg a cada 8 horas) com Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) em comparação com indinavir administrado isoladamente (800 mg a cada 8 horas). A dose ótima de indinavir, quando administrado em combinação com Efavirenz (substância ativa), não é conhecida.

Aumentar a dose do indinavir para 1.000 mg a cada 8 horas não compensa o aumento do metabolismo do indinavir devido ao Efavirenz (substância ativa).

Quando administrado Efavirenz (substância ativa) 600 mg uma vez ao dia juntamente com indinavir/ritonavir 800/100 mg 2 vezes ao dia em pacientes infectados por HIV-1 (n = 6), a farmacocinética do indinavir e do Efavirenz (substância ativa) foram geralmente comparáveis à de voluntários não infectados.

Lopinavir/ritonavir

Uma redução significativa na C_mín do lopinavir foi observada quando uma combinação de lopinavir/ritonavir foi coadministrada com Efavirenz (substância ativa) em comparação ao uso de lopinavir/ritonavir isolado. Deve ser considerado um aumento na dose de lopinavir/ritonavir cápsulas ou solução oral para 533/133 mg (4 cápsulas ou 6,5 mL) 2 vezes ao dia, administrada com alimento quando administrada com Efavirenz (substância ativa). Consulte a informação sobre prescrição de comprimidos de lopinavir/ritonavir para auxílio na coadministração desta formulação com Efavirenz (substância ativa).

Darunavir/ritonavir

Quando Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao dia) é administrado em combinação com darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1 vez ao dia), pode resultar em C_mín subótimo de darunavir. Caso Efavirenz (substância ativa) seja administrado em combinação com darunavir/ritonavir, deve-se utilizar o esquema darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 vezes ao dia. Consulte a informação para prescrição de darunavir/ritonavir para auxílio na coadministração com Efavirenz (substância ativa).

Maraviroque

AUC12 e a C_máx do maraviroque (100 mg 2 vezes ao dia) 2 vezes são diminuídas em 45% e 51%, respectivamente, quando administrado com Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) em comparação com o maraviroque administrado isoladamente. Consultar as informações para prescrição do maraviroque para orientações sobre a coadministração com Efavirenz (substância ativa).

Raltegravir

A AUC, C_máx e C_mín do raltegravir (400 mg, dose única) diminuíram em 36%, 36% e 21%, respectivamente, quando administrado com Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao dia) em comparação com raltegravir isoladamente. O mecanismo de interação é a indução da enzima UGT1A1 pelo Efavirenz (substância ativa). Não é necessário ajuste de dose para o raltegravir.

Ritonavir

Quando Efavirenz (substância ativa) (600 mg em dose única ao deitar) e ritonavir (500 mg a cada 12 horas) foram estudados em voluntários não infectados, a combinação não foi bem tolerada e as experiências adversas clínicas (por exemplo, tontura, náuseas, parestesias) e anormalidades laboratoriais (enzimas hepáticas elevadas) foram mais frequentes. Recomenda-se a monitoração das enzimas hepáticas quando Efavirenz (substância ativa) for usado em combinação com o ritonavir.

Saquinavir

Quando o saquinavir (1.200 mg 3 vezes ao dia, na formulação em cápsula gelatinosa mole) foi administrado com Efavirenz (substância ativa), a AUC e a C_máx do saquinavir foram reduzidas em aproximadamente 62% e 45%-50%, respectivamente. O uso de Efavirenz (substância ativa) em combinação com o saquinavir como o único inibidor da protease não é recomendado.

Inibidores de Protease do HCV

Boceprevir

Quando Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao dia) foi administrado com boceprevir (800 mg, 3 vezes ao dia), a concentração plasmática mínima de boceprevir foi reduzida (C_min ? 44%). O desfecho clínico da redução observada não foi diretamente avaliado.

Telaprevir

A administração concomitante de telaprevir e Efavirenz (substância ativa) resultou em redução de exposição no estado de equilíbrio para telaprevir e Efavirenz (substância ativa). Quando foi administrado telaprevir 1.125 mg a cada oito horas com Efavirenz (substância ativa) 600 mg, 1 vez ao dia, a AUC, C_máx e C_mín de telaprevir foram reduzidos em 18%, 14% e 25% em relação ao telaprevir 750 mg a cada oito horas administrado isoladamente e a AUC, C_máx e C_mín de Efavirenz (substância ativa) foram reduzidos em 18%, 24% e 10%. Consultar as informações para prescrição de telaprevir para orientações sobre a coadministração com Efavirenz (substância ativa).

Simeprevir

 administração concomitante de simeprevir e Efavirenz (substância ativa) resultou em significativa redução das concentrações plasmáticas de simeprevir devido à indução do CYP3A por Efavirenz (substância ativa), o que pode resultar em perda do efeito terapêutico de simeprevir. A administração concomitante de simeprevir com Efavirenz (substância ativa) não é recomendada.

Agentes Antimicrobianos

Rifamicinas

A rifampicina reduziu 26% e 20%, respectivamente, a AUC e a C_máx do Efavirenz (substância ativa) em 12 voluntários não infectados. A dose de Efavirenz (substância ativa) deve ser aumentada para 800 mg/dia quando administrado com a rifampicina em pacientes com peso maior ou igual a 50 kg. Não é recomendado ajuste de dose da rifampicina quando administrada com Efavirenz (substância ativa). Em um estudo que envolveu voluntários não infectados, o Efavirenz (substância ativa) induziu redução de 32% e 38% da C_máx e da AUC da rifabutina, respectivamente, e aumentou a depuração de rifabutina. A rifabutina não exerceu efeito significativo na farmacocinética do Efavirenz (substância ativa). Esses dados sugerem que a dose diária de rifabutina deve ser aumentada 50% quando administrada com o Efavirenz (substância ativa) e que a dose da rifabutina pode ser duplicada para esquemas nos quais a rifabutina é administrada duas ou três vezes por semana em combinação com o Efavirenz (substância ativa).

Claritromicina

A administração concomitante de 400 mg de Efavirenz (substância ativa) 1 vez ao dia e 500 mg de claritromicina a cada 12 horas durante sete dias resultou em efeito significativo do Efavirenz (substância ativa) na farmacocinética da claritromicina. A AUC e a C_máx da claritromicina foram reduzidas em 39% e 26%, respectivamente, enquanto a AUC e a C_máx do hidroximetabólito da claritromicina foram aumentadas 34% e 49%, respectivamente, quando utilizada em associação com Efavirenz (substância ativa). A importância clínica dessas alterações nos níveis plasmáticos da claritromicina não é conhecida. Ocorreu erupção cutânea em 46% dos voluntários não infectados que recebiam Efavirenz (substância ativa) e claritromicina. Não é recomendado ajuste da dose de Efavirenz (substância ativa) quando este for administrado com a claritromicina. Devem ser consideradas alternativas à claritromicina.

Agentes Antifúngicos

Voriconazol

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (400 mg VO 1x/dia) com voriconazol (200 mg VO a cada 12 horas) em voluntários não afetados resultou em uma interação de dois modos. A AUC e a C_máx de estado de equilíbrio do voriconazol diminuíram em 77% e 61%, respectivamente, enquanto AUC e a C_máx de estado de equilíbrio do Efavirenz (substância ativa) aumentaram em 44% e 38%, respectivamente. A coadministração de doses padrões de Efavirenz (substância ativa) e voriconazol é contraindicada.

 Após a coadministração de Efavirenz (substância ativa) (300 mg VO 1 vez ao dia) com voriconazol (300 mg 2 vezes ao dia) em voluntários não infectados, a AUC e a C_máx do voriconazol foram diminuídas em 55% e 36% respectivamente, em comparação com o voriconazol 200 mg 2 vezes ao dia isoladamente; a AUC do Efavirenz (substância ativa) foi equivalente, mas a C_máx foi diminuída em 14% em comparação com Efavirenz (substância ativa) 600 mg 1 vez ao dia isoladamente.

Após a coadministração de Efavirenz (substância ativa) (300 mg VO 1vez ao dia) com voriconazol (400 mg 2 vezes ao dia) em voluntários não infectados, a AUC do voriconazol foi diminuída em 7% e a C_máx foi aumentada em 23% em comparação com o voriconazol 200 mg 2 vezes ao dia isoladamente. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. A AUC do Efavirenz (substância ativa) aumentou em 17% e a C_máx foi equivalente em comparação com Efavirenz (substância ativa) 600 mg 1 vez ao dia isoladamente.

Quando o Efavirenz (substância ativa) é coadministrado com voriconazol, a dose de manutenção do voriconazol deve ser aumentada para 400 mg 2 vezes ao dia e a dose de Efavirenz (substância ativa) deve ser reduzida em 50%, i.e., para 300 mg 1 vez ao dia. Quando o tratamento com voriconazol é interrompido, a posologia inicial de Efavirenz (substância ativa) deve ser restabelecida.

Itraconazol

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1 vez ao dia) com itraconazol (200 mg VO a cada 12 horas) em voluntários não infectados diminuiu a AUC, C_máx, e C_mín de estado de equilíbrio do itraconazol em 39%, 37%, e 44%, respectivamente, e do hidroxi-itraconazol em 37%, 35%, e 43%, respectivamente, em comparação com itraconazol administrado isoladamente. A farmacocinética do Efavirenz (substância ativa) não foi afetada. Como não se pode fazer nenhuma recomendação de dose para o itraconazol, deve ser considerado um tratamento antifúngico alternativo.

Posaconazol

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (400 mg VO 1 vez ao dia) com posaconazol (400 mg VO 2 vezes ao dia) diminuiu a AUC e a C_máx do posaconazol e, 50% e 45% respectivamente, em comparação com posaconazol administrado isoladamente. O uso concomitante de posaconazol e Efavirenz (substância ativa) deve ser evitado a menos que o benefício supere o risco ao paciente.

Agentes Antimaláricos

Atovaquona e cloridrato de proguanil

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) com atovaquona e proguanil (250/100 mg, dose única) reduziu a AUC e a C_máx em 75% e 44% para a atovaquona e a AUC em 43% para proguanil por meio da indução da glucoronidação. A administração concomitante de atovaquona/proguanil e Efavirenz (substância ativa) deve ser evitada sempre que possível.

Arteméter/lumefantrina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) com comprimidos de arteméter 20 mg/lumefantrina 120 mg (6 doses de 4 comprimidos por mais de três dias) resultou em diminuição da exposição (AUC) ao arteméter, dihidroartemisinina (metabólito ativo do arteméter), e lumefantrina em aproximadamente 51%, 46% e 21%, respectivamente. A exposição ao Efavirenz (substância ativa) não foi significativamente afetada. Uma vez que concentrações reduzidas de arteméter, di-hidroartemisinina ou lumefantrina podem resultar em diminuição da eficácia de antimaláricos, recomenda-se precaução ao administrar Efavirenz (substância ativa) concomitantemente com comprimidos de arteméter/lumefantrina.

Agentes Hipolipemiantes

A coadministração do Efavirenz (substância ativa) com inibidores da HMG-CoA redutase, atorvastatina, pravastatina, ou sinvastatina demonstrou reduzir a concentração plasmática da vastatina em voluntários não infectados. Os níveis de colesterol devem ser periodicamente monitorados. Podem ser necessários ajustes de dose das vastatinas.

Atorvastatina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1 vez ao dia) com atorvastatina (10 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários não infectados diminuiu a AUC e a C_máx de estado de equilíbrio da atorvastatina em 43% e 12%, respectivamente, da 2- hidróxi atorvastatina em 35% e 13%, respectivamente, da 4-hidróxi atorvastatina em 4% e 47%, respectivamente, e dos inibidores ativos totais da HMG-CoA em 34% e 20%, respectivamente, em comparação com a atorvastatina administrada isoladamente.

Pravastatina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1 vez ao dia) com pravastatina (40 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários não infectados diminuiu a AUC e a C_máx de estado de equilíbrio da pravastatina em 40% e 18%, respectivamente, em comparação com a pravastatina administrada isoladamente.

Sinvastatina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1 vez ao dia) com sinvastatina (40 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários não infectados diminuiu a AUC e a C_máx de estado de equilíbrio da sinvastatina em 69% e 76%, respectivamente, da sinvastatina ácida em 58% e 51%, respectivamente, dos inibidores totais ativos da HMG-CoA redutase em 60% e 62%, respectivamente, e dos inibidores totais da HMG-CoA redutase em 60% e 70%, respectivamente, em comparação com a sinvastatina administrada isoladamente. A coadministração de Efavirenz (substância ativa) com atorvastatina, pravastatina, ou sinvastatina não afetou os valores de AUC ou C_máx do Efavirenz (substância ativa). Não é necessário nenhum ajuste posológico para o Efavirenz (substância ativa).

Anticoagulantes

Varfarina/Acenocumarol

As concentrações plasmáticas e os efeitos potencialmente aumentaram ou diminuíram com Efavirenz (substância ativa).

Anticonvulsivantes

Carbamazepina

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1 vez ao dia) com carbamazepina (400 mg 1 vez ao dia) em voluntários não infectados resultou em uma interação de dois modos. A AUC, a C_máx e a C_mín de estado de equilíbrio da carbamazepina diminuíram em 27%, 20% e 35%, respectivamente, ao passo que a AUC, a C_máx e a C_mín de estado de equilíbrio do Efavirenz (substância ativa) foram reduzidas em 36%, 21%, e 47%, respectivamente. A AUC, a C_máx e a C_mín de estado de equilíbrio do metabólito ativo carbamazepina epóxido permaneceram inalteradas. Os níveis plasmáticos da carbamazepina devem ser monitorados periodicamente. Não há nenhum dado sobre a coadministração de doses mais altas de qualquer um dos medicamentos; portanto, nenhuma recomendação posológica pode ser feita, e deve ser considerado um tratamento anticonvulsivante alternativo.

Outros Anticonvulsivantes: não há nenhum dado disponível sobre potenciais interações do Efavirenz (substância ativa) com fenitoína, fenobarbital, ou outros anticonvulsivantes que são substratos das isoenzimas CYP450. Quando o Efavirenz (substância ativa) é administrado concomitantemente com estes agentes, existe a possibilidade de redução ou aumento das concentrações plasmáticas de cada medicamento; portanto, deve ser realizado monitoramento periódico dos níveis plasmáticos.

Estudos específicos de interação não foram realizados com Efavirenz (substância ativa) e vigabatrina ou gabapentina. Não são esperadas interações clinicamente significativas uma vez que a vigabatrina e a gabapentina são eliminadas exclusivamente inalteradas na urina e seria improvável que competissem pelas mesmas enzimas metabólicas e vias de eliminação do Efavirenz (substância ativa).

Outras Interações

Medicamentosas Contraceptivos Hormonais

Orais

Quando um contraceptivo oral (etinilestradiol 0,035 mg/norgestimato 0,25 mg 1 vez ao dia) e Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) foram coadministrados por 14 dias, o Efavirenz (substância ativa) não apresentou nenhum efeito sobre as concentrações de etinilestradiol, porém as concentrações plasmáticas de norelgestromina e levonorgestrel, metabólitos ativos do norgestimato, foram acentuadamente diminuídas na presença do Efavirenz (substância ativa) (64%, 46%, e 82% de redução da AUC, C_máx e C_mín, respectivamente da norelgestromina, e redução de 83%, 80%, e 86% da AUC, C_máx, e C_mín, respectivamente do levonorgestrel). A significância clínica destes efeitos não é conhecida.

Não se observou nenhum efeito de etinilestradiol/norgestimato sobre as concentrações plasmáticas do Efavirenz (substância ativa).

Injetáveis

Existem informações limitadas a respeito de Efavirenz (substância ativa) e contraceptivos hormonais injetáveis. Em um estudo de interação medicamentosa de três meses do acetato de depo-medroxiprogesterona (DMPA) e Efavirenz (substância ativa), os níveis plasmáticos de progesterona para todos os indivíduos permaneceram abaixo de 5 ng/mL, consistente com a supressão da ovulação.

Implantes

A interação entre etonogestrel e Efavirenz (substância ativa) não foi estudada. Pode-se esperar uma exposição diminuída ao etonogestrel (indução da CYP3A4), e houve relatos ocasionais de farmacovigilância de falha contraceptiva com etonogestrel em pacientes expostos ao Efavirenz (substância ativa).

Imunossupressores

Quando é administrado um imunossupressor metabolizado pela CYP3A4 (por exemplo, ciclosporina, tacrolimo, ou sirolimo) com Efavirenz (substância ativa), uma redução da exposição ao imunossupressor pode ocorrer devido à indução da CYP3A4. Podem ser requeridos ajustes de dose do imunossupressor. Ao iniciar ou suspender o tratamento com Efavirenz (substância ativa), é recomendado acompanhamento da concentração de imunossupressor por pelo menos 2 semanas (até que a concentração estável seja atingida).

Metadona

Em um estudo com usuários de drogas injetáveis por via endovenosa infectados pelo HIV, a administração concomitante de Efavirenz (substância ativa) e metadona resultou em redução dos níveis plasmáticos da metadona e em sinais de abstinência de opiáceos. A dose de metadona foi aumentada em 22%, em média, para aliviar esses sintomas. Sinais de abstinência devem ser monitorados nesses pacientes e a dose de metadona deve ser aumentada conforme necessário para aliviar esses sintomas.

Antidepressivos

Não houve efeitos clinicamente significativos nos parâmetros farmacocinéticos quando a paroxetina e o Efavirenz (substância ativa) foram administrados concomitantemente. Não é necessário ajuste de dose tanto para o Efavirenz (substância ativa) como para a paroxetina quando esses medicamentos são administrados concomitantemente. A sertralina não alterou significativamente a farmacocinética do Efavirenz (substância ativa).

O Efavirenz (substância ativa) reduziu a C_máx, a C24 e a AUC da sertralina em 28,6%-46,3%. A dose de sertralina deve ser aumentada quando administrada com o Efavirenz (substância ativa) para compensar a redução do metabolismo da sertralina pelo Efavirenz (substância ativa). O aumento da dose da sertralina deve ser monitorado de acordo com a resposta clínica.

A bupropiona (150 mg, dose única, liberação sustentada) quando administrada com Efavirenz (substância ativa) (600 mg, 1 vez ao dia) reduziu a AUC e C_máx em 55% e 34% respectivamente. A AUC da hidroxibupropiona não foi alterada e a C_máx aumentou em 50% por meio da indução da CYP2B6. Aumentos na dose de bupropiona devem ser orientados pela resposta clínica, mas não devem exceder a dose máxima recomendada. Não é necessário ajuste da dose de Efavirenz (substância ativa).

Cetirizina

A cetirizina não exerceu efeito clinicamente significativo nos parâmetros farmacocinéticos do Efavirenz (substância ativa). O Efavirenz (substância ativa) reduziu a C_máx da cetirizina para 24%, mas não alterou a AUC desse medicamento. Não se espera que essas alterações sejam clinicamente significativas. Ajustes de dose não são necessários nem para o Efavirenz (substância ativa) nem para a cetirizina quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.

Lorazepam

O Efavirenz (substância ativa) aumentou a C_máx e a AUC do lorazepam para 16,3% e 7,3%, respectivamente. É improvável que a interação farmacocinética do Efavirenz (substância ativa) com o lorazepam seja clinicamente significativa. Não são necessários ajustes de dose nem para o Efavirenz (substância ativa) nem para o lorazepam quando esses medicamentos são administrados concomitantemente.

Bloqueadores do canal de cálcio

A coadministração de Efavirenz (substância ativa) (600 mg VO 1 vez ao dia) com diltiazem (240 mg VO 1 vez ao dia) em voluntários não infectados reduziu a AUC, C_máx, e C_mín de estado de equilíbrio do diltiazem em 69%, 60%, e 63%, respectivamente; desacetil diltiazem em 75%, 64%, e 62%, respectivamente; e Nmonodesmetil diltiazem em 37%, 28%, e 37%, respectivamente, em comparação com diltiazem administrado isoladamente. Os ajustes de dose de diltiazem devem ser orientados pela resposta clínica (consultar a bula de diltiazem).

Embora os parâmetros farmacocinéticos de Efavirenz (substância ativa) tenham sido discretamente aumentados (11%-16%), estas alterações não são consideradas clinicamente significativas e, portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose de Efavirenz (substância ativa) quando administrado com diltiazem.

Não está disponível nenhum dado sobre as potenciais interações de Efavirenz (substância ativa) com outros bloqueadores do canal de cálcio que são substratos da enzima CYP3A4 (p.ex., verapamil, felodipina, nifedipina, nicardipina). Quando o Efavirenz (substância ativa) é administrado concomitantemente com um destes agentes, existe um potencial para redução das concentrações plasmáticas do bloqueador de canal de cálcio. Os ajustes de dose devem ser orientados pela resposta clínica (consulte a bula do fabricante correspondente para o bloqueador de canal de cálcio).

Interação com Teste para Canabinoide

O Efavirenz (substância ativa) não se liga aos receptores de canabinoide. Foram relatados em exames de triagem resultados falso positivos de exames de urina para canabinoide em voluntários não infectados e infectados pelo HIV que receberam Efavirenz (substância ativa). É recomendada a confirmação de resultados de exames de triagem positivos para canabinoides por um método mais específico, como a cromatografia gasosa/espectrometria de massa.

A administração de Efavirenz (substância ativa) com alimentos pode aumentar a exposição ao Efavirenz (substância ativa) e pode levar a um aumento na frequência de efeitos adversos. Tomar Efavirenz (substância ativa) com o estômago vazio, de preferência antes de se deitar, pode ser considerado.

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos descritos a seguir, a principal medida de eficácia foi a porcentagem de pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL, medidos pelo ensaio monitor de HIV-1 (Amplicor) PCR-TR. O limite inferior de quantificação desse ensaio é mais baixo do que 400 cópias/mL; portanto, ficou estabelecido que, para a análise da alteração média em relação ao período basal, valores abaixo do limite de quantificação seriam considerados 400 cópias/mL. A quantificação de RNA do HIV também foi obtida por um ensaio de PCRTR, cujo limite inferior era de 50 cópias/mL (ultrassensível).

Nas análises NC = F (pacientes que não completaram o tratamento e que foram considerados falha terapêutica) apresentadas, os pacientes que terminaram o estudo precocemente por qualquer razão ou que tinham um resultado de RNA do HIV faltante, precedido ou seguido de um resultado acima do limite de quantificação do ensaio (> 400 cópias/mL) foram considerados falhas terapêuticas. Nas análises de dados observados, apresentadas nas tabelas abaixo, considerou-se falha terapêutica quando, no ponto de tempo especificado, os pacientes sob tratamento apresentavam RNA do HIV > 400 cópias/mL.

Estudo 006: Efavirenz (substância ativa) + indinavir ou Efavirenz (substância ativa) + zidovudina + lamivudina versus indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes nunca tratados com antirretroviral ou já tratados com ITRNs (não tratados com lamivudina)

O estudo 006 foi um estudo randômico e aberto para avaliar a supressão de RNA do HIV no plasma por Efavirenz (substância ativa) em combinação com o indinavir (IDV) ou com a associação zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) em comparação com a combinação indinavir + zidovudina + lamivudina em pacientes infectados pelo HIV não tratados anteriormente com lamivudina, inibidores da protease e ITRNNs.

Os pacientes receberam um dos três esquemas de tratamento: Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) ou Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas) versus indinavir (800 mg a cada 8 horas) + zidovudina (300 mg a cada 12 horas) + lamivudina (150 mg a cada 12 horas).

São apresentadas as análises referentes aos dados de 48 semanas de 614 pacientes (média de idade de 36,3 anos [variação de 18 a 64 anos], 58% caucasianos e 86% homens). No período basal, o número médio de células CD4 era de 342 células/mm³ e o nível plasmático médio de RNA do HIV, 4,76 log₁₀ cópias/mL.

A figura 1 apresenta a análise NC = F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL. A tabela 1 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.

Figura 1

RNA Viral - Proporção abaixo de 400 cópias/mL no Plasma.

Tabela 1. Estudo 006 – Resumo dos Principais Resultados de Eficácia – 48^a Semana

Efavirenz (substância ativa) + AZT + 3TC	Efavirenz (substância ativa) + AZT + 3TC	Efavirenz (substância ativa) + IDV
Total de pacientes
202 (distribuição randômica)	206	206
Pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL
Observados (n/N)
96,9% (126/130)*	84,4% (92/109)	85,8% (109/127)
(IC 95%) (85,7, 95,7)	(68,9, 84,8)	(69,0, 83,8)
NC = F (n/N)
61,6% (117/190)*	40,4% (82/203)	47,8% (96/201)
(IC 95%) (54,7, 68,5)	( 33,6, 47,1)	(40,9, 54,7)
Alteração média em relação ao período basal de RNA do HIV plasmático transformado em log10 (EPM)
Amplicor
-1,98 (0,05)******	-1,67 (0,07) *****	-1,73 (0,06) *****
Ultrassensível
- 2,32 (0,09) ******	-1,76 (0,10) *****	-2,08 (0,09) *****†
Alteração média em relação ao período basal do número de células CD4 (EPM)
187,04 (11,8)****	152,60 (12,3)***	176,78 (11,3)***

^*Diferença estatisticamente significativa (P ? 0,05) entre Efavirenz (substância ativa) + AZT + 3TC e IDV + AZT + 3TC.
^**Diferença estatisticamente significativa (P ? 0,05) entre os grupos de tratamento.
^***Diferença estatisticamente significativa (P ?0,05) em relação ao período basal.
^†Diferença estatisticamente significativa (P ? 0,05) entre Efavirenz (substância ativa) + IDV e IDV + AZT + 3TC.
IC: Intervalo de Confiança.
NC = F: Não Completou o Estudo = Falha Terapêutica.

Estudo 020: inibidor da protease + dois ITRNs com/sem Efavirenz (substância ativa) em pacientes já tratados com ITRN

O estudo 020 foi um estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo, que envolveu pacientes já tratados com ITRN e não tratados anteriormente com inibidor de protease e ITRNNs, para comparar o tratamento quádruplo com Efavirenz (substância ativa) + indinavir + 2 inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos versus tratamento triplo com indinavir + 2 ITRNs após 24 semanas de tratamento. Os pacientes receberam Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) + indinavir (1.000 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs ou indinavir (800 mg a cada 8 horas) + 2 ITRNs. Dos 327 pacientes (média de idade de 38,5 anos [variação de 20 a 69 anos], 52% caucasianos, 83% homens), 69% mudaram seus esquemas de ITRN no início do estudo. No período basal, o número médio de células CD4 era de 328 células/mm³ e o nível médio de RNA do HIV no plasma, 4,41 log₁₀ cópias/mL.

A figura 2 mostra a análise NC = F da porcentagem de pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL na 24^a semana. A tabela 2 apresenta, de forma resumida, outros resultados de eficácia.

Figura 2

RNA Viral - Proporção abaixo de 400 cópias/mL no Plasma.

Tabela 2. Estudo 020 – Resumo dos Principais Resultados de Eficácia – 24^a Semana

	IDV + AZT + 3TC	Efavirenz (substância ativa) + IDV + AZT + 3TC
Total de pacientes	170	157 (distribuição randômica)
Pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 400 cópias/mL
Observados (n/N)	65,2% (86/132)	83,0% (93/112)*
(IC 95%)	(56,6; 73,7)	(75,6; 90,4)
Pacientes com níveis plasmáticos de RNA do HIV < 50 cópias/mL Ensaio ultrassensível
Observados (n/N)	47,7% (63/132)	68,8% (77/112)*
(IC 95%)	(38,8; 56,6)	(59,7; 77,8)
NC = F (n/N)	37,5% (63/168)	49,4% (77/156)*
(IC 95%)	(29,9; 45,1)	(41,2; 57,5)
Alteração média em relação ao período basal de RNA do HIV plasmático transformado em log10 (EPM)
Amplicor	-1,12 (0,08)**	-1,45 (0,08)***
Ultrassensível	-1,72 (0,11)**	-2,25 (0,10)***
Alteração média em relação ao período basal do número de células CD4 (EPM)
	77 (9,9)**	104 (9,1)***

^*Diferença estatisticamente significativa (P ? 0,05) entre os grupos de tratamento.
^**Alteração média estatisticamente significativa (P ? 0,05) em relação ao período basal.
IC: Intervalo de Confiança.
NC = F: Não Completou o Estudo = Falha Terapêutica.

Estudo ACTG 364: Efavirenz (substância ativa) em combinação com nelfinavir em pacientes já tratados com ITRN

O estudo ACTG 364 foi um estudo com duração de 48 semanas, duplo-cego, randômico, controlado com placebo, que envolveu 196 pacientes infectados pelo HIV já tratados com ITRN (média de idade de 41 anos [variação de 18 a 76 anos], 74% caucasianos, 88% homens). Os pacientes receberam ITRNs em combinação com Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) ou nelfinavir (NFV; 750 mg 3 vezes ao dia), ou Efavirenz (substância ativa) (600 mg 1 vez ao dia) + nelfinavir. Ao serem admitidos no estudo, todos os pacientes foram designados para um novo esquema aberto com ITRN, dependendo da sua experiência anterior de tratamento com esses antirretrovirais. A tabela 3 apresenta, de forma resumida, os resultados globais de eficácia.

Tabela 3. ACTG 364 – Resumo dos Principais Resultados de Eficácia – 48^a Semana

^**Diferença estatisticamente significativa (P ? 0,05) em relação ao período basal.
^***Diferença estatisticamente significativa entre os grupos com NFV e com Efavirenz (substância ativa) (P ? 0,05).
^†As análises excluem os dados de acompanhamento obtidos após o término do tratamento.
^††Diferença estatisticamente significativa entre os grupos com NFV e com Efavirenz (substância ativa) + NFV (P ?0,05).
IC: Intervalo de Confiança.
NC = F: Não Completou o Estudo = Falha Terapêutica.

Outros Estudos

Estudo 003

Em uma fase piloto desse estudo, 32 pacientes (75% já tratados com ITRN) foram designados de modo randômico para receber placebo (10) ou monoterapia (22) com 200 mg de Efavirenz (substância ativa) 1 vez ao dia durante duas semanas. Em dois grupos que receberam 200 mg de Efavirenz (substância ativa) 1 vez ao dia como monoterapia durante duas semanas, os níveis plasmáticos médios de RNA do HIV medidos pelo ensaio Amplicor foram reduzidos para 1,67 log₁₀ cópias/mL em relação a 5,02 log₁₀ cópias/mL no período basal (98% de supressão) e para 1,52 log₁₀ cópias/mL em relação a 5,21 log₁₀ cópias/mL no período basal (97% de supressão), respectivamente.

Observou-se aumento de células CD4 de 98 ± 57,5 células/mm³; no grupo placebo não houve alteração. Em uma segunda fase deste estudo, 59 pacientes (63% já tratados com ITRN, 19% já tratados com lamivudina) foram designados de modo randômico para receber Efavirenz (substância ativa) (200 mg 1 vez ao dia, aumentados a seguir para 600 mg 1 vez ao dia) e indinavir (800 mg ou 1.000 mg a cada 8 horas, aumentados a seguir para 1.000 mg a cada 8 horas para todos os pacientes). Entre os pacientes designados de modo randômico para receber Efavirenz (substância ativa) mais indinavir, a proporção de pacientes com RNA do HIV < 400 cópias/mL na análise NC = F foi de 67,2% na 72^a semana. A taxa de resposta foi semelhante, independentemente de tratamento anterior com ITRN.

Estudo 005

Estudo duplo-cego, controlado com placebo, de variação de dose, que avaliou a segurança e a eficácia de Efavirenz (substância ativa) em combinação com a zidovudina e a lamivudina em 137 pacientes infectados pelo HIV-1 não tratados anteriormente com antirretroviral. No período basal, o número médio de células CD4 era de 367 células/mm³ e o RNA do HIV no plasma, 4,72 log₁₀ cópias/mL. Os pacientes foram designados de modo randômico para receber 200 mg, 400 mg ou 600 mg de Efavirenz (substância ativa) ou placebo equivalente em combinação com zidovudina (300 mg² vezes ao dia) e lamivudina (150 mg 2 vezes ao dia).

Na 16^a semana, a taxa de resposta observada (porcentagem < 400 cópias de RNA do HIV/mL) nos grupos tratados com Efavirenz (substância ativa) foi significativamente mais alta do que nos grupos do placebo (zidovudina + lamivudina) e variou de 88,9% a 93,5% em todos os grupos de tratamento com Efavirenz (substância ativa) versus 44,4% no grupo controle. A análise NC = F da taxa de resposta foi significativamente superior à do placebo e variou de 72,7% a 80,6% em todos os grupos de tratamento com Efavirenz (substância ativa) versus 36,4% no grupo controle. O número de células CD4 aumentou significativamente em todos os grupos de tratamento; não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os quatro grupos de tratamento.

Em uma extensão de longo prazo do estudo 005, em andamento, todos os 11 pacientes originalmente designados de modo randômico para receber 600 mg de Efavirenz (substância ativa) – cujos níveis plasmáticos de RNA do HIV situavam-se abaixo do limite de detecção na 16^a semana e para os quais estão disponíveis resultados de 36 semanas – mantiveram níveis plasmáticos de RNA do HIV inferiores a 400 cópias/mL.

Estudo AI266922:

O Estudo AI266922 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, a segurança, a tolerabilidade e a atividade antiviral de Efavirenz (substância ativa) em combinação com didanosina e entricitabina em pacientes pediátricos nunca tratados com antirretroviral e tratados com antirretroviral. Trinta e sete pacientes de 3 meses a 6 anos de idade (mediana de 0,7 anos) foram tratados com Efavirenz (substância ativa).

No basal, a mediana de RNA do HIV-1 no plasma foi de 5,88 log10 cópias/mL, a mediana da contagem de células CD4+ foi de 1144 células/mm, e a mediana da porcentagem de células CD4+ foi de 25%.

O tempo mediano na terapia do estudo foi de 132 semanas; 27% dos pacientes descontinuaram antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de pacientes com RNA de HIV < 400 cópias/mL e < 50 cópias/mL na Semana 48 foram de 57% (21/37) e 46% (17/37), respectivamente. O aumento mediano em relação ao basal na contagem de células CD4+ em 48 semanas foi de 215 células/mm³ e o aumento mediano da porcentagem de células CD4+ foi de 6%.

Estudo PACTG 1021:

O Estudo PACTG 1021 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, a segurança, a tolerabilidade, e a atividade antiviral de Efavirenz (substância ativa) em combinação com didanosina e entricitabina em pacientes pediátricos nunca tratados com terapia antirretroviral. Quarenta e três pacientes de 3 meses a 21 anos de idade (mediana de 9,6 anos) foram tratados com Efavirenz (substância ativa). No período basal, a mediana de RNA de HIV 1 no plasma foi de 4,8 log10 cópias/mL, a mediana de contagem de células CD4+ foi de 367 células/mm³, e a mediana da porcentagem de células CD4+ foi de 18%.

O tempo mediano em terapia do estudo foi de 181 semanas; 16% dos pacientes descontinuaram antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, as proporções globais de pacientes com RNA de HIV < 400 cópias/mL e < 50 cópias/mL na Semana 48 foram de 77% (33/43) e 70% (30/43), respectivamente. O aumento mediano em relação ao basal nas contagens de células CD4+ em 48 semanas de terapia foi de 238 células/mm³ e o aumento mediano na porcentagem de células CD4+ foi de 13%.

Estudo PACTG 382:

O Estudo PACTG 382 foi um estudo aberto para avaliar a farmacocinética, a segurança, a tolerabilidade, e a atividade antiviral de Efavirenz (substância ativa) em combinação com nelfinavir e um ITRN em pacientes pediátricos nunca tratados com antirretrovirais e tratados com ITRNs. Cento e dois pacientes de 3 meses a 16 anos de idade (mediana de 5,7 anos) foram tratados com Efavirenz (substância ativa). Oitenta e sete por cento dos pacientes haviam recebido terapia antirretroviral prévia. No período basal, a mediana de RNA de HIV-1 no plasma foi de 4,57 log10 cópias/mL, a mediana de contagem de células CD4+ foi de 755 células/mm³, e a mediana da porcentagem de células CD4+ foi de 30%.

O tempo mediano recebendo a terapia do estudo foi de 118 semanas; 25% dos pacientes descontinuaram antes da Semana 48. Utilizando uma análise ITT, a proporção global de pacientes com RNA de HIV < 400 cópias/mL e <50 cópias/mL na Semana 48 foram de 57% (58/102) e 43% (44/102), respectivamente. O aumento mediano em relação ao período basal da contagem de células CD4+ em 48 semanas de terapia foi de 128 células/mm³ e o aumento mediano da porcentagem de células CD4+ foi de 5%.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O Efavirenz (substância ativa) é um inibidor seletivo não nucleosídeo da transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1). O Efavirenz (substância ativa) é um inibidor não competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV-1 no que diz respeito à matriz e trifosfatos básicos ou nucleosídeos, com um pequeno componente de inibição competitiva. A transcriptase reversa do HIV tipo 2 e as DNA polimerases ?, ß, ? e ? de células humanas não são inibidas por concentrações do Efavirenz (substância ativa) muito acima daquelas atingidas clinicamente.

Farmacocinética

Absorção

Concentrações plasmáticas máximas de 1,6-9,1 ?M de Efavirenz (substância ativa) foram alcançadas cerca de 5 horas após doses únicas de 100 mg a 1.600 mg, administradas por via oral a voluntários não infectados. Com doses de até 1.600 mg, foram observados aumentos da C_máx e da AUC relacionados à dose; os aumentos não chegaram a ser proporcionais, sugerindo redução da absorção com doses mais altas. O tempo até a obtenção de concentrações plasmáticas máximas (3-5 horas) não foi alterado após administração múltipla e as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram alcançadas em 6-7 dias.

Em pacientes infectados pelo HIV-1, a C_máx, a C_mín e a AUC médias em estado de equilíbrio foram lineares com doses de 200 mg, 400 mg e 600 mg ao dia. Em 35 pacientes que receberam 600 mg de Efavirenz (substância ativa) 1 vez ao dia, a C_máx e a C_mín em estado de equilíbrio foram de 12,9 ?M e de 5,6 ?M, respectivamente, e a AUC foi de 184 ?M•h.

Em voluntários adultos não infectados, a C_máx e a AUC de uma dose de 240 mg da solução oral de Efavirenz (substância ativa) foram 78% e 97%, respectivamente, dos valores obtidos quando Efavirenz (substância ativa) foi administrado em cápsulas duras de 200 mg.

Efeito de alimentos na absorção oral: a biodisponibilidade de uma dose única de 600 mg de Efavirenz (substância ativa) em voluntários não infectados aumentou 22% e 17%, respectivamente, quando administrada com uma refeição com alto teor de gordura ou com uma refeição de composição normal em relação à biodisponibilidade da dose de 600 mg administrada em jejum. Efavirenz (substância ativa) pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O Efavirenz (substância ativa) liga-se intensamente (aproximadamente 99,5%-99,75%) às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. Em pacientes infectados pelo HIV-1 (N = 9) que receberam 200 mg a 600 mg de Efavirenz (substância ativa) 1 vez ao dia durante pelo menos um mês, as concentrações no líquor variaram de 0,26% a 1,19% (média de 0,69%) da concentração plasmática correspondente. Essa proporção é aproximadamente três vezes maior do que a fração não ligada às proteínas (livre) de Efavirenz (substância ativa) no plasma.

Metabolismo

Estudos em seres humanos e estudos in vitro nos quais foram utilizados microssomos hepáticos humanos demonstraram que o Efavirenz (substância ativa) é metabolizado principalmente pelo sistema do citocromo P450 em metabólitos hidroxilados, que sofrem glicuronidação subsequente. Esses metabólitos são essencialmente inativos contra o HIV- 1. Os estudos in vitro sugerem que a CYP3A4 e a CYP2B6 são as principais isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do Efavirenz (substância ativa). Os estudos in vitro mostraram que o Efavirenz (substância ativa) inibiu as isoenzimas CYP 2C9, 2C19 e 3A4 com valores de Ki (8,5-17 ?M) na faixa das concentrações de Efavirenz (substância ativa) observadas no plasma. Em estudos in vitro, o Efavirenz (substância ativa) não inibiu a CYP2E1 e inibiu a CYP2D6 e a CYP1A2 (valores de Ki de 82-160 ?M) apenas em concentrações muito acima das alcançadas clinicamente.

A exposição plasmática do Efavirenz (substância ativa) pode ser aumentada em pacientes com a variante genética homozigota G516T da isoenzima CYP2B6. As implicações clínicas dessa associação são desconhecidas; no entanto, o potencial para um aumento de frequência e gravidade de eventos adversos associados ao Efavirenz (substância ativa) não pode ser excluído.

O Efavirenz (substância ativa) demonstrou induzir as enzimas do citocromo P450, o que resulta na indução do seu próprio metabolismo. Doses múltiplas de 200-400 mg ao dia durante 10 dias resultaram em acúmulo menor do que o previsto (22%-42% mais baixo) e em meia-vida terminal mais curta, de 40-55 horas (meia-vida da dose única: de 52-76 horas). Espera-se que o grau de indução da CYP3A4 seja semelhante entre uma dose de 400 mg e outra de 600 mg de Efavirenz (substância ativa) com base nos estudos de interação farmacocinética, nos quais doses diárias de 400 mg ou 600 mg de Efavirenz (substância ativa), em combinação com o indinavir, não pareceram causar redução adicional da AUC do indinavir em comparação com uma dose de 200 mg de Efavirenz (substância ativa).

Eliminação

O Efavirenz (substância ativa) tem meia-vida terminal relativamente longa: de 52 a 76 horas após doses únicas e de 40 a 55 horas após doses múltiplas. Aproximadamente 14%-34% de uma dose de Efavirenz (substância ativa) marcado radioativamente foi recuperada na urina e menos de 1% da dose foi excretada na urina como Efavirenz (substância ativa) inalterado.

Farmacodinâmica

Sensibilidade in vitro do HIV

O significado clínico da sensibilidade do HIV-1 ao Efavirenz (substância ativa) in vitro não foi estabelecido. A atividade antiviral do Efavirenz (substância ativa) in vitro foi avaliada em linhagens celulares linfoblastoides, em células mononucleares do sangue periférico (CMSPs) e em culturas de macrófagos/monócitos enriquecidas a partir de CMSPs.

A concentração inibitória de 90%-95% (CI90-95) do Efavirenz (substância ativa) para cepas do tipo selvagem adaptadas em laboratório e para isolados clínicos variou de 1,7 a ? 25 nM. A potência do Efavirenz (substância ativa) contra variantes com mutações de S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L ou variantes com substituições de aminoácidos no gene da protease foi semelhante à observada contra o tipo selvagem. Foi observada resistência modesta (inferior a nove vezes) contra variantes com as mutações A98G, K101E, V106A, Y188C ou G190A.

As mutações pontuais que levaram à resistência mais alta aparente à inibição pelo Efavirenz (substância ativa) in vitro foram L100I (resistência de 17 a 22 vezes) e K103N (resistência de 18 a 33 vezes). As seguintes variantes de múltiplos pares de base, que sofreram mutação que codificam as TRs com uma ou mais substituições de aminoácidos, mostraram aumento da resistência ao Efavirenz (substância ativa) in vitro em relação ao tipo selvagem: S48T + G190S (97 vezes), Y181C + K103N (133 vezes), G190A + K103N (130 vezes), Y188L (140 a 500 vezes), K101E + K103N (500 vezes) e L100I + K103N (> 1.000 vezes).

O Efavirenz (substância ativa) demonstrou atividade sinérgica em cultura celular em associação com os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs), zidovudina (AZT) ou didanosina (ddl), ou com o indinavir, um inibidor da protease.

Eletrofisiologia cardíaca

O efeito de Efavirenz (substância ativa) no intervalo QTc foi avaliada em um estudo aberto, com controle positivo e placebo, com sequência fixa única de 3 períodos, cruzamento de 3 tratamentos em 58 indíviduos saudáveis enriquecidos para polimorfismos CYP2B. A média C_máx de Efavirenz (substância ativa) em indíviduos com genótipo *6/*6 da CYP2B6 seguidos da administração da dose diária de 600 mg durante 14 dias foi de 2,25 vezes a média C_máx observada em indivíduos com genótipo *1/*1 da CYP2B6. A relação positiva entre a concentração de Efavirenz (substância ativa) e a prolongação de QTc foi observada. Baseado na relação concentração/QTc, a média de prolongação QTc e o seu limite superior de 90% de intervalo de confiança foi de 8,7 ms e 11,3 ms em indivíduos com genótipo *6/*6 da CYP2B6 seguido da administração da dose diária de 600 mg durante 14 dias.

Resistência ao Medicamento

A potência do Efavirenz (substância ativa) em cultura celular contra variantes virais com substituições de aminoácidos nas posições 48, 108, 179, 181 ou 236 na TR ou variantes com substituições de aminoácidos na protease foi semelhante à observada contra cepas virais do tipo selvagem. As substituições isoladas que levaram à resistência mais alta ao Efavirenz (substância ativa) em cultura celular correspondem a uma alteração leucina-paraisoleucina na posição 100 (L100I, resistência de 17 a 22 vezes) e uma lisina-paraasparagina na posição 103 (K103N, resistência de 18 a 33 vezes). Foi observada perda de sensibilidade superior a 100 vezes contra variantes do HIV que expressam K103N além de outras substituições de aminoácidos na TR.

K103N foi a substituição na TR mais frequentemente observada em isolados virais de pacientes que apresentaram rebote significativo da carga viral durante estudos clínicos que avaliaram o Efavirenz (substância ativa) em combinação com o indinavir ou a associação zidovudina + lamivudina. Também foram observadas substituições nas posições 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 da TR, porém em menor frequência e muitas vezes somente em combinação com K103N. O padrão de substituição de aminoácidos na TR associado com resistência ao Efavirenz (substância ativa) foi independente de outras medicações antivirais usadas em combinação com o Efavirenz (substância ativa).

Resistência Cruzada a Outros Agentes Antivirais

Os perfis de resistência cruzada para o Efavirenz (substância ativa), a nevirapina e a delavirdina em cultura celular mostraram que a substituição de K103N confere perda de sensibilidade aos três inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNNs). Dois de três isolados clínicos resistentes à delavirdina examinados apresentavam resistência cruzada ao Efavirenz (substância ativa) e continham a substituição de K103N. Um terceiro isolado com substituição na posição 236 da TR não apresentou resistência cruzada ao Efavirenz (substância ativa).

Isolados virais recuperados de CMSPs de pacientes envolvidos em estudos clínicos com o Efavirenz (substância ativa) e que mostraram evidência de falha terapêutica (rebote da carga viral) foram avaliados quanto à sensibilidade aos ITRNNs. Treze isolados anteriormente caracterizados como resistentes ao Efavirenz (substância ativa) foram também resistentes à nevirapina e à delavirdina. Observou-se que cinco desses isolados resistentes aos ITRNNs apresentavam substituição na posição K103N ou uma substituição valina-para-isoleucina na posição 108 (V108I) na TR. Três dos isolados testados que não apresentaram resposta ao tratamento com o Efavirenz (substância ativa) permaneceram sensíveis ao Efavirenz (substância ativa) em cultura celular e também foram sensíveis à nevirapina e à delavirdina.

O potencial de resistência cruzada entre o Efavirenz (substância ativa) e os inibidores da protease é baixo devido a diferentes alvos enzimáticos envolvidos. O potencial de resistência cruzada entre o Efavirenz (substância ativa) e os ITRNs é baixo em função dos diferentes locais de ligação no alvo e mecanismos de ação.

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Após aberto, válido por um mês.

Características físicas

Solução oral

Stocrin solução oral apresenta-se na forma líquida com aspecto transparente a ligeiramente amarelo.

Comprimidos

Stocrin 600 mg comprimido amarelo, com forma capsular modificada, de um lado gravado “225” e do outro plano.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0029.0018

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