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Toptil é indicado em monoterapia tanto em pacientes com epilepsia recentemente diagnosticada como em pacientes que recebiam terapia adjuvante e serão convertidos à monoterapia.

Toptil é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas primárias.

Toptil é indicado, também, para adultos e crianças como tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de Lennox-Gastaut.

Toptil é indicado, em adultos, como tratamento profilático da enxaqueca. O uso de Toptil  para o tratamento agudo da enxaqueca não foi estudado.

Como o Toptil funciona?

Toptil é um medicamento anticonvulsivante, com múltiplos mecanismos de ação, eficaz no tratamento da epilepsia e na profilaxia da enxaqueca.

O topiramato influencia vários processos químicos no cérebro, reduzindo a hiperexcitabilidade de células nervosas, que pode causar crises epilépticas e crises de enxaqueca.

Para o tratamento em pacientes recém diagnosticados com epilepsia que só tomam Toptil ou que passarão a tomar somente Toptil, o efeito terapêutico foi observado dentro de 2 semanas de tratamento.

Na terapia associada a outros medicamentos em adultos e crianças com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, o efeito terapêutico foi observado nas primeiras quatro semanas de tratamento.

Para a prevenção de enxaqueca em adultos, o efeito terapêutico foi observado dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Você não deve tomar Toptil se você for alérgico ao topiramato ou a qualquer ingrediente do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez.

Em geral, Toptil deve ser tomado duas vezes ao dia. Contudo, seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento uma vez ao dia, ou em doses maiores ou menores.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa, aumentando-a gradativamente, até atingir a dose adequada ao controle de sua epilepsia.

Tome os comprimidos com bastante água, sem partí-los, triturá-los ou mastigá-los. Se preferir, você pode tomar Toptil junto às refeições. Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Toptil , procure imediatamente o seu médico.

Em crianças, o tratamento é iniciado com uma dose baixa que é aumentada gradativamente até atingir a dose ótima para controle das crises epilépticas.

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de titulação até uma dose eficaz.

Recomenda-se não partir os comprimidos.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com Toptil . Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados.

A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com Toptil poderá exigir o ajuste da dose do Toptil . Toptil pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia.

Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até que se chegue à dose adequada.

O tratamento deve ser iniciado com 25-50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e dividida em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária.

Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

A dose total diária de Toptil recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas.

A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de dose deve ser orientada pela resposta clínica.

Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas concomitantes são retiradas a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de Toptil pode ser necessária, se for clinicamente indicado.

Adultos

A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50 mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas tomadas.

Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é 500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram doses de 1000 mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem doença renal subjacente.

Crianças

Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5 a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas, dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da dose podem ser usados.

A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

A dose alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500 mg/dia.

Enxaqueca

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1 semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação, intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.

A dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Populações especiais

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave podem necessitar de uma redução de dose. É recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.

Hemodiálise

Toptil é removido do plasma por hemodiálise, uma dose suplementar de Toptil igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose suplementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Insuficiência hepática

Topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos. Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes não tenham doença nos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Toptil?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se lembrar. Porém, se você estiver perto da hora de tomar a próxima dose, não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você tem ou teve no passado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins. Ele deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se tratando com Toptil . Informe seu médico se você apresentar problemas de visão e/ou dor nos olhos.

Interrupção do tratamento com topiramato

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou epilepsia, as drogas antiepilépticas incluindo o Toptil devem ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises epilépticas.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de comprimidos e nunca deixe que faltem.

Nas situações onde a retirada rápida de Toptil é por solicitação médica, seu médico deverá realizar monitoração apropriada.

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.

Informe ao seu médico se você tem ou teve problemas renais.

Hidratação

Diminuição e ausência da transpiração foram reportadas em associação com o uso de topiramato. A diminuição da transpiração e o aumento da temperatura corpórea podem ocorrer especialmente em crianças jovens expostas ao calor.

A hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito importante. A hidratação pode reduzir o risco de pedras nos rins. Ingerir líquidos antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem sido observado durante o tratamento com topiramato. Informe ao seu médico se você apresentar alterações de humor ou depressão.

Ideação suicida

O uso de medicamentos para tratar a epilepsia, inclusive Toptil , aumenta o risco de pensamentos ou comportamentos suicidas em pacientes que utilizam estes medicamentos para qualquer indicação. O mecanismo para este risco não é conhecido.

Se em algum momento você tiver pensamentos ou comportamentos suicidas, entre em contato com seu médico imediatamente.

Cálculos renais (nefrolitíase)

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à formação de cálculos renais, podem ter risco aumentado de formação de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica renal, dor renal e dor em flanco (dor na lateral do abdômen).

Fatores de risco de cálculos renais incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria (nível elevado de cálcio na urina). Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins, ou se há histórico familiar de cálculo renal.

Função hepática diminuída

Toptil deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que a depuração do topiramato pode estar reduzida neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de Toptil . Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade visual e/ou dor ocular.

Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. Midríase (dilatação da pupila) pode ou não estar presente.

Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com topiramato. Ao contrário do glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma agudo de ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos.

O tratamento inclui a interrupção do Toptil , o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular.

Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular. Elevada pressão intraocular de qualquer natureza, se não for tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda permanente da visão.

Informe seu médico se você apresentar problemas de visão, redução da acuidade visual, miopia, vermelhidão e/ou dor nos olhos.

Alterações no campo visual

Alterações no campo visual têm sido relatadas em pacientes que receberam Toptil , independente da pressão intraocular elevada. Em estudos clínicos, a maioria destas alterações foram reversíveis após a interrupção do tratamento com topiramato.

Se ocorrerem problemas visuais durante qualquer momento do tratamento com topiramato, você deve entrar em contato com seu médico, pois ele decidirá se é necessário interromper o tratamento.

Acidose metabólica

Hipercloremia (aumento de cloro no sangue), hiato não aniônico, acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose respiratória) estão associados ao tratamento com topiramato.

A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento. Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com topiramato.

Se a acidose metabólica (acidez do sangue) ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Suplementação nutricional

Informe seu médico se você perder peso durante o tratamento com Toptil , para que ele possa considerar a suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos.

Dados de estudos clínicos

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes adultos

As Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) relatadas em ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 1.

As RAMs com incidência >5% no intervalo de dose recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia em ordem decrescente de frequência incluíram

• Sonolência;
• Tontura;
• Fadiga, irritabilidade;
• Perda de peso;
• Bradipsiquismo (lentificação do pensamento);
• Parestesia (formigamento;
• Diplopia (visão dupla);
• Coordenação anormal;
• Náusea;
• Nistagmo;
• Letargia;
• Anorexia;
• Disartria (dificuldade para falar);
• Visão turva;
• Diminuição do apetite;
• Comprometimento de memória;
• Diarreia.

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em adultos é de 200-400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes pediátricos

As RAMs relatadas em >2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na Tabela 2.

As RAMs com incidência >5% no intervalo de dose recomendado (5 a 9 mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram

• Diminuição do apetite;
• Fadiga;
• Sonolência;
• Letargia;
• Irritabilidade;
• Distúrbio de atenção;
• Perda de peso;
• Agressão;
• Erupção cutânea;
• Comportamento anormal;
• Anorexia;
• Distúrbio do equilíbrio;
• Constipação.

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia – Pacientes adultos

As RAMs relatadas em ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 3.

As RAMs que apresentaram incidência > 5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram

• Parestesia;
• Perda de peso;
• Fadiga;
• Anorexia;
• Depressão;
• Comprometimento da memória;
• Ansiedade;
• Diarreia;
• Astenia; 
• Disgeusia;
• Hipoestesia.

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia – Pacientes pediátricos

As RAMs relatadas em ?2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 4.

As RAMs com incidência >5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram

• Perda de peso;
• Parestesia;
• Diarreia;
• Distúrbio de atenção;
• Pirexia;
• Alopecia.

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou mais é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de profilaxia de enxaqueca – Pacientes adultos

As RAMs relatadas em ?1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 5.

As RAMs com incidência >5% na dose recomendada (100 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram

• Parestesia;
• Fadiga;
• Náusea;
• Diarreia;
• Perda de peso;
•  Disgeusia;
• Anorexia;
• Diminuição do apetite;
• Insônia;
• Hipoestesia;
• Distúrbio de atenção;
• Ansiedade;
• Sonolência;
• Transtorno de linguagem expressiva.

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100 mg/dia.

Outros Dados de Estudos Clínicos

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos tratados com o topiramato são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6. Reações adversas a medicamentos relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <1% dos pacientes adultos tratados com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos dos pacientes adultos tratados com o topiramato
Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático	Leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.
Distúrbios do Sistema Imunológico	Hipersensibilidade.
Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição	Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite, acidose metabólica, polidipsia.
Transtornos Psiquiátricos	Comportamento anormal, anorgasmia, apatia, choro, distração, distúrbio no desejo sexual, disfemia, despertar precoce, humor elevado, humor eufórico, afeto embotado, alucinação, alucinação auditiva, alucinação visual, hipomania, insônia inicial, ausência de fala espontânea, diminuição da libido, apatia, perda de libido, mania, insônia de manutenção, sensação orgásmica diminuída, ataque de pânico, distúrbio do pânico, reação de pânico, paranóia, perseveração, distúrbio de leitura, inquietação, distúrbio do sono, ideação suicida, tentativa de suicídio, lamento, pensamento anormal.
Transtornos do Sistema Nervoso	Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensação de queimação, síndrome cerebelar, distúrbio  do ritmo circadiano do sono, falta de coordenação motora, crises parciais complexas, convulsões, nível de consciência diminuído, tontura postural, babar, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia, distonia, tremor essencial, formigamento, convulsão do tipo grande mal, hiperestesia, hipersônia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia, neuropatia periférica, parosmia, sono de baixa qualidade, pré-síncope, fala repetitiva, distúrbio sensorial, perda sensorial, estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente), síncope,  não responsivo a estímulo.
Distúrbios Oftalmológicos	Distúrbio de acomodação, percepção de profundidade visual alterada, ambliopia, blefarospasmo, cegueira transitória, cegueira unilateral, glaucoma, lacrimação aumentada, midríase, cegueira noturna, fotopsia, presbiopia, escotoma cintilante, escotoma, acuidade visual reduzida.
Distúrbios do Ouvido e do Labirinto	Surdez, surdez neurosensorial, surdez unilateral, desconforto no ouvido, audição comprometida.
Distúrbios Cardíacos	Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitações.
Distúrbios Vasculares	Rubor, ondas de calor, hipotensão ortostática (pressão baixa), fenômeno de Raynaud.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais	Disfonia, dispneia exercional, congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal.
Distúrbios Gastrintestinais	Desconforto abdominal, dor abdominal inferior, sensibilidade abdominal, hálito com odor, desconforto epigástrico, flatulência, glossodinia, hipoestesia oral, dor oral, pancreatite, hipersecreção alivar.
Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo	Anidrose, dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea macular, descoloração da pele, odor anormal da pele, rosto inchado, urticária, urticária localizada.
Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo	Dor no flanco, fadiga muscular, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética.
Distúrbios Renais e Urinários	Cálculo uretérico, cálculo urinário, hematúria, incontinência, urgência urinária, cólica renal, dor renal, incontinência urinária.
Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas	Disfunção sexual.
Distúrbios Gerais	Calcinose, edema facial, sensação anormal, sensação de estar bêbado, sensação de nervosismo, mal-estar, frio periférico, lentidão.
Investigações	Bicarbonato sanguíneo diminuído, cristais presentes na urina, teste de marcha em tandem anormal, contagem de leucócitos diminuída.

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em <2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o topiramato são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7. Reações adversas a medicamentos relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlado em <2% dos pacientes pediátricos tratados com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o topiramato.
Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático	Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.
Distúrbios do Sistema Imunológico	Hipersensibilidade.
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais	Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite.
Transtornos Psiquiátricos	Raiva, apatia, choro, distração, transtorno de linguagem importante, insônia inicial, insônia, insônia de manutenção, alterações de humor, perseveração, distúrbio do sono, ideação suicida, tentativa de suicídio.
Transtornos do Sistema Nervoso	Distúrbio no ritmo circadiano do sono, convulsão, disartria, disgeusia, convulsão do tipo grande mal, hipoestesia, comprometimento mental, nistagmo, parosmia, sono de baixa qualidade, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras comprometidas, síncope, tremores.
Distúrbios Oftalmológicos	Diplopia(visão dupla), lacrimação aumentada, visão turva.
Distúrbios do Ouvido e do Labirinto	Dor de ouvido.
Distúrbios Cardíacos	Palpitações, bradicardia sinusal.
Distúrbios Vasculares	Hipotensão ortostática (pressão baixa).
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais	Congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal, rinorreia.
Distúrbios Gastrintestinais	Desconforto abdominal, dor abdominal, boca seca, flatulência, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, sangramento gengival, glossodinia, pancreatite, parestesia oral, desconforto estomacal.
Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido Conjuntivo	Artralgia, rigidez musculoesquelética, mialgia.
Distúrbios Renais e Urinários	Incontinência, urgência urinária, polaciúria.
Distúrbios Gerais	Sensação anormal, hipertermia, mal-estar, lentidão.

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como RAMs durante a experiência pós-comercialização com o topiramato estão a seguir por categoria de frequência com base nas taxas de relatos espontâneos.

Reação muito rara (< 1/10.000)

• Infecções e infestações: nasofaringite;
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia;
• Distúrbios do sistema imunológico: edema alérgico, edema conjuntival;
• Transtornos psiquiátricos: sensação de desespero;
• Distúrbios oculares: sensação anormal nos olhos, glaucoma de ângulo fechado, distúrbio do movimento ocular, edema na pálpebra, maculopatia, miopia;
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: tosse;
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: eritema multiforme, edema periorbital, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica;
• Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo: inchaço articular, desconforto em membro;
• Distúrbios renais e urinários: acidose tubular renal;
• Distúrbios gerais e reações no local da administração: edema generalizado, doença do tipo gripe;
• Investigações: aumento de peso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Toptil age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou visão turva. Tais reações podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas.

Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

Gravidez e Amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Seu médico decidirá se você poderá tomar Toptil. Como qualquer outro anticonvulsivante, há um risco para o feto se você estiver usando Toptil durante a gravidez.

Informar ao médico se está amamentando.

Cada comprimido revestido de Toptil 25 mg contém

25 mg de topiramato.

Excipientes q.s.p 1 comprimido revestidos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80 e água purificada.

Cada comprimido revestido de Toptil 50 mg contém

50 mg topiramato.

Excipientes q.s.p.1 comprimido revestidos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80, óxido de ferro amarelo e água purificada.

Cada comprimido revestido de Toptil 100 mg contém

100 mg de topiramato.

Excipientes q.s.p. 1 comprimido revestidos: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80 e água purificada.

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de Toptil, procure imediatamente o seu médico.

Os sinais e sintomas de uma dose excessiva de Toptil  são

• Convulsão;
• Sonolência;
• Distúrbio da fala;
• Visão borrada;
• Diplopia (visão dupla);
• Atividade mental prejudicada;
• Letargia;
• Coordenação anormal;
• Estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente);
• Hipotensão (pressão baixa);
• Dor abdominal;
• Agitação;
• Tontura;
• Depressão.

Acidose metabólica grave também pode ocorrer.

Se a ingestão da dose excessiva for recente, o estômago deve ser esvaziado imediatamente por lavagem ou por indução do vômito. O carvão ativado adsorveu o topiramato “in vitro”. O tratamento deve ser de suporte. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. É importante manter a pessoa em hidratada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração ? 15%.

Efeitos do Topiramato sobre outras drogas antiepilépticas:

A associação de Topiramato a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de Topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma enzima polimórfica (CYP2C19).

Consequentemente deverá ser realizada dosagem do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade. Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia demonstrou que a associação do Topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado estacionário com doses de Topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de Topiramato no estado estacionário não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre Topiramato:

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do Topiramato.

A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com este medicamento poderá requerer um ajuste de dose deste último.

A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico.

Tanto a adição quanto a retirada do ácido valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topiramato.

Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir:

DAE coadministrada	Concentração da DAE	Concentração de Topiramato
Fenitoína	?**	? (48%)
Carbamazepina	?	? (40%)
Ácido valproico	?	?
Lamotrigina	?	?
Fenobarbital	?	NE
Primidona	?	NE

?: Sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração ? 15%).
**: Concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
?: Diminuição das concentrações plasmáticas.
NE: Não estudado.
DAE: Droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Em um estudo de dose única, a administração concomitante de Topiramato provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (ASC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada.

Quando o Topiramato for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina.

Anticoncepcionais orais

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias, com administração concomitante de contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona e 35 mcg de etinilestradiol, Topiramato, administrado isoladamente nas doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações estatisticamente significantes na exposição média (ASC) aos componentes do contraceptivo oral.

Em outro estudo, a exposição ao etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente) quando administrado como adjuvante em pacientes em uso de ácido valproico.

Em ambos os estudos, Topiramato (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à noretindrona. Entretanto, nas doses entre 200-800 mg/dia houve uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol e, nas doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração significante dose-dependente na exposição ao etinilestradiol.

A significância clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos orais combinados e Topiramato.

Deve-se solicitar a pacientes em uso de contraceptivos orais contendo estrogênios que relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais.

A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento de escape.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração concomitante com Topiramato 200 mg/dia.

Nos pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com Topiramato em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para ASC) depois de doses do Topiramato de até 600 mg/dia.

Os níveis do lítio devem ser monitorados quando coadministrados com Topiramato.

Risperidona

Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com transtorno bipolar atingiram resultados similares.

Quando administrado concomitantemente com Topiramato em doses escalonadas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na exposição sistêmica (16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas doses de 250 e 400 mg/dia, respectivamente) da risperidona (administrada em doses que variando de 1 a 6 mg/dia).

Alterações mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona mais 9-hidroxirisperidona) e nenhuma alteração para 9-hidroxirisperidona foram observadas.

Não houve mudança clinicamente significativa na exposição sistêmica do total de partes ativas da risperidona ou do Topiramato; portanto, não é provável que esta interação tenha significância clínica.

Hidroclorotiazida

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário da hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do Topiramato (96 mg a cada 12 horas) quando administrados isolados ou concomitantemente.

Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do Topiramato aumentou 27% e a ASC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao Topiramato. A significância clínica desta alteração é desconhecida.

A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com Topiramato pode precisar de um ajuste da dose do Topiramato.

A farmacocinética da hidroclorotiazida no estado estacionário não foi influenciada significativamente pela administração concomitante do Topiramato.

Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio sérico após administração do Topiramato ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a hidroclorotiazida e o Topiramato foram administrados em combinação.

Metformina

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética da metformina e do Topiramato no estado de equilíbrio no plasma quando a metformina foi administrada isolada e quando a metformina e o Topiramato foram administrados simultaneamente. Os resultados do estudo indicaram que a C_máx média e a AUC0-12h média da metformina aumentaram em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que a depuração média diminuiu 20% quando a metformina foi coadministrada com Topiramato. O Topiramato não afetou o T_máx da metformina.

A significância clínica do efeito do Topiramato na farmacocinética da metformina não está clara. A depuração plasmática oral do Topiramato parece ser reduzida quando administrado com metformina. A extensão da alteração na depuração é desconhecida. A significância clínica do efeito da metformina na farmacocinética do Topiramato não está clara. Quando Topiramato é administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes.

Pioglitazona

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário do Topiramato e da pioglitazona quando administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na ASC_?,ss de pioglitazona sem alteração na C_máx,ss foi observada. Este achado não foi estatisticamente significante.

Além disso, reduções de 13% na C_máx,ss e de 16% na ASC?,ss do hidroxi-metabólito ativo foram observadas, assim como uma redução de 60% tanto na C_máx,ss como na ASC_?,ss do ceto-metabólito ativo foram observadas. A significância clínica destes achados é desconhecida.

Quando Topiramato é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com Topiramato, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do diabetes.

Gliburida

Um estudo de interação droga-droga conduzido nos pacientes com diabetes tipo 2 avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da gliburida (5 mg/dia) isolada e concomitantemente com Topiramato (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na ASC24h da gliburida durante a administração do Topiramato.

A exposição sistêmica dos metabólitos ativos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) e 3-cis-hidroxigliburida (M2), também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A farmacocinética no estado de equilíbrio do Topiramato não foi afetada pela administração concomitante da gliburida.

Quando o Topiramato é adicionado à terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada a terapia do Topiramato, deve dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do diabetes.

Outras formas de interação

Agentes que predispõem à nefrolitíase

O Topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com Topiramato, tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal

Ácido valproico

A administração concomitante do Topiramato e do ácido valproico foi associada com hiperamonemia (aumento da amônia no sangue) com ou sem encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isolada.

Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com a descontinuação de uma ou outra droga. Este evento adverso não é devido a uma interação farmacocinética.

Uma associação de hiperamonemia com monoterapia do Topiramato ou do tratamento concomitante com outros antiepilépticos não foi estabelecida.

Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura corpórea para < 35º C, foi relatada em associação com o uso concomitante de Topiramato e ácido valproico, ambos em conjunto com hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Esse evento adverso em pacientes usando concomitantemente Topiramato e ácido valproico pode ocorrer após o início do tratamento com Topiramato ou após o aumento da dose diária de Topiramato.

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidospara avaliar a interação medicamentosa farmacocinética potencial entre o Topiramato e outros agentes.

As alterações na C_máx ou na ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir.

A segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna quando Topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do Topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira coluna modifica a concentração do Topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética:

Fármaco concomitante	Concentração do fármaco concomitantea	Concentração de Topiramato*
Amitriptilina	? 20% de aumento na Cmáx e na ASC do metabólito nortriptilina	NS
Di-hidroergotamina (oral e subcutânea)	?	?
Haloperidol	? 31% de aumento na ASC do metabólito reduzido	NS
Propranolol	? 17% de aumento na Cmáx para 4-hidroxipropranolol (50 mg de Topiramato a cada 12 horas)	9% e 16% de aumento na Cmáx, 9% e 17% de aumento na ASC (40 mg e 80 mg de propranolol a cada 12 horas, respectivamente)
Sumatriptana (oral e subcutâneo)	?	NS
Pizotifeno	?	?
Diltiazem	25% de diminuição na ASC do diltiazem e 18% de diminuição na DEA, e ? para DEM*	20% de aumento na ASC
Venlafaxina	?	?
Flunarizina	16% de aumento na ASC (50 mg de Topiramato a cada 12 horas)b	?

^a: Os valores % são as variações na Média da Cmáx ou ASC do tratamento em relação a monoterapia.
?: Sem efeito sobre a Cmáx e ASC (alteração ? 15%) do componente originário.
NS: Não estudado.
*DEA: Des acetil diltiazem.
DEM: N-demetil diltiazem.
^b: A ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Interação com álcool e depressores do SNC

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração concomitante de Topiramato e álcool ou outras drogas depressoras do SNC.

Recomenda-se que Topiramato não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC.

 

O Topiramato pode ser tomado com ou sem alimentos.

Resultados de eficácia

Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas estabeleceram a eficácia de topiramato como monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do topiramato como monoterapia em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos.

O estudo EPMN-106 foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto não estavam fazendo uso de drogas antiepiléticas (AEDs). Os pacientes foram randomizados para receberem o topiramato 50mg/dia ou o topiramato 400mg/dia.

Os pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre grupos de dose do topiramato com respeito ao tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada tônico-clônica durante a fase duplo-cego.

A comparação das curvas da sobrevida de Kaplan-Meier do tempo para a primeira crise favoreceu o topiramato 400mg/dia sobre o topiramato 50mg/dia (p=0,0002, teste log-rank). A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente significativa precocemente, duas semanas pós-randomização (p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação, os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do topiramato de 100mg/dia.

O grupo de maior dose também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva, baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, para um mínimo de 6 meses da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1 ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação de taxas de falha por tempo até a primeira crise convulsiva foi 0,516 (intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733).

Os efeitos do tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com topiramato 100mg/dia ou 1000mg/dia.

O grupo de dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p=0,005).

O tempo médio de retirada foi significativamente maior no grupo de alta dose (p=0,002). As avaliações globais do investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram estatisticamente o grupo de alta dose (?0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades 6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50mg/dia) ou altas doses (200 ou 500mg/dia) baseado em seu peso corpóreo.

No geral, 54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase duplo-cego (p=0,022).

O grupo de alta dose também foi superior ao grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas estratificadas do topiramato (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com epilepsia recentemente diagnosticada (n=613) foram randomizados para receber 100 ou 200mg/dia de topiramato ou do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).

O topiramato foi tão eficaz quanto a carbamazepina ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes; os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo tempo de retirada, proporção de indivíduos livres de crises convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n=207; 32 com idade ?16 anos) que completaram a fase duplo-cego do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão em longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo topiramato por 2 a 5 anos.

Nestes estudos, a eficácia mantida foi demonstrada com administração em longo prazo de topiramato como monoterapia. Não houve mudança significativa na dose durante o período de extensão e nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de topiramato diminuiu com exposição continuada.

Resultados de eficácia em Terapia Adjuvante

Estudo controlado em pacientes Adultos com Crises Convulsivas de Início Parcial

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para adultos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas doses do topiramato e do placebo e quatro comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) em adição às cápsulas de topiramato ou placebo.

Em cada estudo, os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas.

Os pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase 12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a uma dose específica de topiramato cápsulas além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a droga ativa começando com 100mg por dia; a dose foi então aumentada por incrementos de 100 ou 200mg/dia semanalmente ou semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.

No sexto estudo (119), doses iniciais de 25 ou 50mg/dia do topiramato foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50mg/dia até que a dose alvo de 200mg/dia fosse atingida.

Após a titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são demonstradas na Tabela 1.

Estudo controlado em Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do topiramato como tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando topiramato e o placebo nos pacientes com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas de topiramato ou placebo.

Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante a fase basal de 8 semanas.

Os pacientes que experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou topiramato comprimidos em adição ao seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25 ou 50mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400mg/dia baseada no peso do paciente até que uma dose de 6mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dosagem do topiramato e do placebo.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além do topiramato ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou topiramato cápsulas além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a 150mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400mg/dia baseada no peso do paciente até que uma dose de 6mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do topiramato com o placebo em pacientes de dois anos de idade ou mais velhos. Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além das cápsulas de topiramato ou placebo.

Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses ótimas de seus AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou topiramato cápsulas além do seu outro AEDs.

A droga ativa foi titulada começando a 1mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3mg/kg/dia por uma semana e depois para 6mg/kg/dia. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem de “drop attack” e uma avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos “add-on”, foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores (fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como descrito acima, uma melhora global na severidade da crise convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego, placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas?

• Comparação com o placebo: ^a p=0,080; ^b p?0,010; ^c p?0,001; ^d p?0,050; ^e p=0,065; ^f p?0,005; g p=0,071;
• ^{- h}% Redução Mediana e % respondedores são relatadas por crise convulsiva tônico-clônica generalizada;
• ^{- i}% Redução Mediana e % respondedores são relatadas para “drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica;
• ^{- j}Porcentagem de indivíduos que apresentaram melhora mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;
• *Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no protocolo (<9,3mg/kg/dia) foram baseados no peso do indivíduo para aproximar a de 6mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem emmg/dia de 125, 175, 225, e 400mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do topiramato nestes estudos não mostraram diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de topiramato na profilaxia da enxaqueca incluiu dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América do Norte (MIGR-001 e MIGR-002).

O desfecho primário de eficácia foi a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com topiramato comparado ao placebo na população com intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar doses de topiramato 50 (N=233), 100 (N=244) e 200mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no período de enxaqueca mensalmente medido de 35%, 51% e 49%, respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As doses de 100 e 200mg/dia de topiramato foram estatisticamente melhores do que o placebo.

De maneira especial, 27% dos pacientes que receberam topiramato 100mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que topiramato 100mg/dia foi comparável em termos de eficácia ao propranolol 160mg/dia. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho primário de eficácia.

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacocinéticas

Em comparação a outras drogas antiepilépticas, o topiramato apresenta uma meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração plasmática predominantemente renal, ausência de ligação significante a proteínas plasmáticas e de metabólitos ativos significantes.

O topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.

O topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100mg de topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (C_máx) foi de 1,5 ?g/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (T_máx).

Com base na recuperação da radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100mg de topiramato marcado com ¹⁴C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos. A ligação à proteínas plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 ?g/mL.

O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do sexo feminino, sem consequência clínica.

Em voluntários sadios, o topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adjuvante com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes.

Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com ¹⁴C. Dois metabólitos, que conservam a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e de seus metabólitos é a renal (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com ¹⁴C foi excretada inalterada na urina, em quatro dias.

Após a administração de doses de 50mg e 100mg de topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal média foi de aproximadamente 18mL/min e 17mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato foi associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal do topiramato.

De modo geral, a depuração plasmática do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30mL/min, após a administração oral.

O topiramato apresenta baixa variação interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400mg, em voluntários sadios.

Pacientes com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a C_máx média foi de 6,76 mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática após a administração de doses múltiplas de 50mg e 100mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas.

O uso concomitante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, produz aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.

As depurações plasmática e renal do topiramato diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e grave (CLCR <70mL/min). Como resultado, concentrações plasmáticas de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de topiramato administrada, em pacientes com insuficiência renal, em comparação às obtidas em pacientes com função renal normal.

Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose. Em pacientes com insuficiência renal moderada e grave, é recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.

O topiramato pode ser removido do plasma, com eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise pode provocar queda da concentração de topiramato a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de topiramato durante a hemodiálise, uma dose suplementar de topiramato pode ser requerida.

O ajuste real deve levar em consideração:

1. A duração do período de diálise;
2. A taxa de depuração do sistema de diálise a ser utilizado; e
3. A depuração renal efetiva de topiramato no paciente em diálise.

A depuração plasmática do topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

A depuração plasmática do topiramato diminuiu numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Portanto, o topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Farmacocinética em crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do topiramato em uso adjuvante é linear tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose.

No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta. Consequentemente, concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose emmg/kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O topiramato é classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato.

Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo topiramato, sugerindo uma modulação de canais de sódio dependentes de voltagem. O topiramato aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa receptores GABA_A e aumenta a capacidade do GABA de induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista benzodiazepínico e o topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABA_A.

Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABA_A insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do cainato ativar o subtipo AMPA/cainato (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA.

Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM. Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepiléptica do topiramato.

Em estudos experimentais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia em roedores, que incluem crises tônicas e crises semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea, e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento da amígdala ou isquemia global. O topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor GABA_A.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adjuvante, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de 2 semanas de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi observada nas primeiras quatro semanas de tratamento.

Para a profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao topiramato foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos. Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem tratamento.

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram observados apenas em camundongos (doses orais até 300mg/kg por 21 meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não existe contraprova em humanos, eles não foram considerados clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120mg/kg/dia por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do topiramato observados nestes estudos podem estar relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8mg/kg/dia, nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas com até 100mg/kg/dia.

Em estudos pré-clínicos, o topiramato não apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas (camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a ossificação dos fetos foram reduzidos com 500mg/kg/dia em associação com toxicidade materna.

Os números globais de malformação fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500mg/kg/dia), mas nenhuma diferença significante ou relação dose-resposta foram observadas para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas para 20mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e dedos) em 400mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna relacionada à dose foi observada com 10mg/kg/dia, com toxicidade embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35mg/kg/dia e efeitos teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120mg/kg/dia.

Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase carbônica, os quais não foram associados à malformação em humanos. Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de ratas tratadas com 20 ou 100mg/kg/dia durante a gestação e a lactação. Em ratos, o topiramato cruza a barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de topiramato em doses até 300mg/kg/dia durante o período de desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga urinária).

Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia) ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade ou parâmetros de histerotomia.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não demonstrou potencial genotóxico.

Toptil deve ser armazenado na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15-30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o na embalagem original.

Características físicas

Toptil 25mg

Comprimido revestido branco, circular e com ambas as faces planas.

Toptil 50mg

Comprimido revestido amarelo, circular e com ambas as faces planas.

Toptil 100mg

Comprimido revestido branco, circular e com ambas as faces planas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. M.S.: 1.0047.0413

Farm. Resp.: Claudia Larissa S. Montanher

CRF-PR nº 17.379

Fabricado por:
Toptil VP04
Sandoz Private Ltd.
Navi Mumbai - Índia

Registrado, Importado e Embalado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé-PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16
Indústria Brasileira
SAC: 0800 4009192

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 09.12.2013.